Desde hace siete décadas, los medicamentos antipsicóticos han sido fundamentales en el abordaje de la esquizofrenia. Pese a los avances en la comprensión de las múltiples rutas biológicas relacionadas con esta afección, y la investigación sobre diversos mecanismos farmacológicos, los tratamientos actuales se centran mayoritariamente en interactuar con el sistema dopaminérgico, ya sea bloqueando o estimulando de manera parcial los receptores de dopamina.
Estos fármacos, aunque útiles para manejar síntomas como las alucinaciones y delirios, tienen sus limitaciones, incluyendo efectos secundarios, eficacia reducida y problemas de resistencia al tratamiento. No ofrecen beneficios significativos contra los síntomas negativos (por ejemplo, falta de placer, apatía o aislamiento social) o los deterioros cognitivos.
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En este contexto, Christoph Correll y Leslie Citrome, destacados profesores de Psiquiatría, ven como imperativa la búsqueda de tratamientos con mecanismos de acción innovadores que superen estas barreras y proporcionen una solución más integral a los síntomas de la esquizofrenia, además de ofrecer alternativas para aquellos pacientes que no responden a los tratamientos existentes. En un ensayo para JAMA Psychiatry, discuten sobre la investigación en desarrollo de compuestos que apuntan a objetivos más allá de la dopamina.
Actualmente, se investigan en etapas II y III de ensayos clínicos compuestos que afectan otros sistemas como el endocannabinoide, colinérgico, de la dopamina, del estrógeno, gamma-aminobutírico, glutamatérgico, de la histamina, inflamatorio, inmunológico, de canales iónicos, de la melatonina, adrenalina, opioides, fosfodiesterasa, serotonina, delta opioide, y aquellos que afectan a los trazadores de los receptores de aminas (TAAR). Correll y Citrome señalan que actualmente hay más estudios clínicos enfocados en explorar estos nuevos mecanismos que los que siguen investigando la vía dopaminérgica.
No obstante, un análisis de 176 ensayos clínicos en fase II o III mostró que solo 12 moléculas, estudiadas en 42 de estos ensayos, resultaron ser superiores al placebo en el objetivo principal. A pesar de ello, los autores del artículo mantienen una perspectiva optimista, sugiriendo que, a pesar de numerosos fracasos, la investigación podría estar alcanzando un momento decisivo.
Adicionalmente, algunos de los tratamientos recién aprobados por la FDA para la esquizofrenia introducen mecanismos de acción novedosos, como los inhibidores del transportador vesicular de monoamina 2 (VMAT-2), incluyendo la deutetrabenazina y la valbenazina, destinados a tratar la discinesia tardía, un efecto adverso grave ligado al uso prolongado de antipsicóticos.
En Estados Unidos, una opción de tratamiento disponible combina el antipsicótico olanzapina con samidorfano, un antagonista opioide, para mitigar el incremento de peso típicamente asociado con el uso prolongado de olanzapina en pacientes diagnosticados con esquizofrenia y trastorno bipolar, manteniendo al mismo tiempo la eficacia del tratamiento.
Asimismo, para el manejo de la agitación en casos de depresión y trastorno bipolar, se ha introducido en el mercado estadounidense la dexmedetomidina sublingual, que actúa como un agonista del receptor alfa2-adrenérgico.
EN EL ÁMBITO DE LA INVESTIGACIÓN Y DESARROLLO
Los avances en la investigación de nuevos medicamentos para tratar los síntomas positivos, negativos o cognitivos de la esquizofrenia son de gran relevancia para los autores del artículo. Se están estudiando varios compuestos que muestran potencial para abordar de manera más amplia los síntomas de la enfermedad, según se evalúa a través de la Escala de Síndromes Positivos y Negativos para la Esquizofrenia (Panss).
Entre ellos se encuentran el cannabidiol, el F17464, que funciona como un antagonista D3 y un agonista parcial de 5-HT1A; el ulotaront, un agonista de TAAR-1; KarXT, que combina xanomelina, un agonista muscarínico M1/M4, con trospio, un anticolinérgico que mitiga los efectos secundarios de la xanomelina; y la emraclidina, un modulador alostérico positivo del receptor muscarínico M4.
Algunos tratamientos se enfocan específicamente en síntomas que no se manejan adecuadamente con los medicamentos existentes. Es notable el caso de la pimavanserina, un agonista inverso de 5-HT2A, y la roluperidona, un antagonista de 5-HT2A/sigma-2, que han mostrado resultados alentadores contra los síntomas negativos.También se está investigando sobre compuestos dirigidos a mejorar los síntomas cognitivos, como la iclepertina, un inhibidor del transportador de glicina 1, y luvadaxistat, un inhibidor de la d-aminoácido oxidasa (DAAO).
XANOMELINA-TROSPIO
En el esfuerzo por hallar tratamientos para formas de esquizofrenia que son resistentes a los medicamentos actuales o presentan síntomas residuales, se están explorando estrategias que combinan antipsicóticos tradicionales con nuevos fármacos, como la pimavanserina, el benzoato de sodio (un inhibidor de DAAO), y la combinación xanomelina-trospio. De todos los enfoques en estudio, la modulación del sistema muscarínico, y en particular la combinación de xanomelina con trospio, es vista por los investigadores como especialmente prometedora, habiendo superado al placebo en tres estudios y estando ya en proceso de aprobación en Estados Unidos como monoterapia para la esquizofrenia.
Esta podría ser la primera terapia de este tipo en llegar a España, según Juan Carlos Leza, catedrático de Farmacología de la Universidad Complutense y miembro de la Real Academia de Medicina, destacando su eficacia y un perfil de tolerabilidad aceptable. La iclepertina, que está en fase III de investigación y actúa sobre los sistemas glicinérgicos, también muestra promesa en la mejora de los síntomas cognitivos.
Para Bernardo, es crucial abordar esta problemática porque, a pesar de reconocer la valiosa contribución de la farmacoterapia al tratamiento de la esquizofrenia, la considera insuficiente. Argumenta que esto se debe a que es un enfoque antipsicótico, más que un tratamiento integral de la esquizofrenia, ya que no cubre todos los aspectos de la condición.
EVOLUCIÓN DE LOS ANTIPSICÓTICOS
Leza señala que no es que el tratamiento para la esquizofrenia no haya avanzado desde la década de 1950, sino que ha habido cambios significativos. El miembro de la RANM destaca el "significativo progreso" marcado por la introducción de los antipsicóticos de primera generación, conocidos también como típicos, que actúan principalmente en los sistemas dopaminérgicos y son particularmente efectivos para los síntomas positivos.
Posteriormente, la llegada de los antipsicóticos de segunda generación o atípicos, que además de influir en la dopamina, afectan la regulación serotoninérgica alterada en esta enfermedad, representó una mejora en el manejo clínico de la esquizofrenia, superando las limitaciones de los tratamientos anteriores.
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