Un nuevo modelo logra convertir rápidamente las células madre en células cerebrales con estructuras proteínicas características de la enfermedad de Parkinson (EP), lo que permite el estudio de la patología única y altamente variable de la enfermedad en una placa de Petri. El estudio, realizado por investigadores del Brigham and Women's Hospital , miembro fundador del sistema de atención sanitaria Mass General Brigham (Estados Unidos) detalla cómo el modelo puede algún día usarse para desarrollar métodos de diagnóstico y tratamiento personalizados para la enfermedad de Parkinson. Los resultados se publican en 'Neuron'.
"Queríamos evaluar la rapidez con la que podríamos crear células cerebrales humanas en el laboratorio que nos permitieran observar los procesos clave que ocurren en los cerebros de los pacientes con enfermedad de Parkinson y trastornos relacionados, como la atrofia multisistémica y la demencia por cuerpos de Lewy", afirma el autor principal, el doctor Vikram Khurana, jefe de la División de Trastornos del Movimiento en BWH e investigador principal en el Centro Ann Romney de Enfermedades Neurológicas en BWH. "Y, a diferencia de los modelos anteriores, queríamos hacerlo en un período de tiempo lo suficientemente corto para que estos modelos fueran útiles para pruebas genéticas y de detección de fármacos de alto rendimiento y lo suficientemente fáciles de usar para muchos laboratorios en el ámbito académico y la industria".
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Cabe mencionar que los modelos existentes de "Parkinson en placa" pueden transformar eficazmente células madre en células cerebrales, pero no en un plazo razonable para estudiar patologías celulares específicas de cada paciente con el fin de orientar estrategias de tratamiento personalizadas. Esto es importante porque los pacientes con EP son diversos y una estrategia de tratamiento única para todos puede funcionar ahora para algunos pacientes.
La tecnología del equipo de investigación de Brigham no sólo permite que la transformación de células madre a células cerebrales ocurra de manera reproducible en semanas en lugar de meses, sino que también permite a los investigadores desarrollar modelos que reflejen las diversas patologías de plegamiento incorrecto de proteínas que pueden ocurrir en el cerebro en ese período de tiempo .
"El problema es que la forma en que se forman los grupos de proteínas en la enfermedad de Parkinson es diferente en distintos pacientes, e incluso en distintas células cerebrales del mismo paciente", expone Khurana. "Esto plantea la pregunta: ¿cómo modelamos esta complejidad en la placa de pruebas? ¿Y cómo lo hacemos lo suficientemente rápido para que sea práctico para el diagnóstico y el descubrimiento de fármacos?".
Para crear este modelo, el laboratorio de Khurana utilizó moléculas de administración especiales llamadas vectores PiggyBac para introducir instrucciones celulares específicas, conocidas como factores de transcripción, para convertir rápidamente las células madre en diferentes tipos de células cerebrales. Luego introdujeron proteínas propensas a la agregación, como la alfa-sinucleína, que es fundamental para la formación de grupos de proteínas en la EP y trastornos relacionados, en las células nerviosas.
Mediante CRISPR/Cas9 y otros sistemas de detección, identificaron diversos tipos de inclusiones que se formaban en las células, algunas de ellas protectoras y otras tóxicas. Para demostrar su relevancia para la enfermedad, utilizaron sus modelos de células madre para descubrir inclusiones similares en cerebros reales de pacientes fallecidos. El trabajo permite nuevos enfoques para clasificar las patologías proteicas en los pacientes y determinar cuáles de estas patologías podrían ser los mejores objetivos farmacológicos.
Si bien el modelo supone un avance, tiene varias limitaciones que los investigadores pretenden abordar. Por un lado, actualmente genera neuronas inmaduras. Los investigadores pretenden replicar este modelo con neuronas maduras para modelar los efectos del envejecimiento en los agregados de proteínas que se forman. Si bien el nuevo sistema puede crear rápidamente tanto neuronas como células gliales inflamatorias clave en el cerebro, el artículo actual solo examina estas células individualmente.
El equipo ahora está combinando estas células para estudiar las respuestas inflamatorias al proceso de agregación de proteínas que podría ser importante para la progresión de la EP.
Los dos autores principales del estudio, ambos investigadores del Departamento de Neurología del BWH, comentaron las aplicaciones clínicas que ya están en marcha en el laboratorio. "En una aplicación clave, estamos utilizando esta tecnología para identificar moléculas radiotrazadoras candidatas que nos ayuden a visualizar patologías de agregación de alfa-sinucleína en los cerebros de pacientes vivos que vemos en la clínica", comenta el coautor principal Alain Ndayisaba.
"Esta tecnología allanará el camino para desarrollar rápidamente 'modelos de células madre personalizados' a partir de pacientes individuales. Estos modelos ya se están utilizando para probar de manera eficiente nuevas estrategias de diagnóstico y tratamiento 'en una placa de pruebas' antes de pasar a los ensayos clínicos, de modo que podamos dirigir el medicamento correcto al paciente correcto", finaliza la coautora principal Isabel Lam.
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