El fármaco propofol induce la inconsciencia alterando el equilibrio normal del cerebro

Existen muchos fármacos que los anestesiólogos pueden utilizar para inducir la inconsciencia en los pacientes, pero a forma exacta en que funciona estos fármacos en el cerebro ha sido una incógnita. Ahora, los neurocientíficos del Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT), en Estados Unidos, la han respondido en el caso concreto de un fármaco anestésico de uso común.

Los nuevos hallazgos, que aparecen en 'Neuron', podrían ayudar a los investigadores a desarrollar mejores herramientas para monitorear a los pacientes mientras se someten a anestesia general.

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En concreto, mediante una novedosa técnica de análisis de la actividad neuronal, los investigadores descubrieron que el fármaco propofol induce la inconsciencia alterando el equilibrio normal del cerebro entre estabilidad y excitabilidad. El fármaco hace que la actividad cerebral se vuelva cada vez más inestable, hasta que el cerebro pierde la conciencia.

"El cerebro tiene que operar en este filo de navaja entre la excitabilidad y el caos. Tiene que ser lo suficientemente excitable para que sus neuronas se influyan entre sí, pero si se excita demasiado, se descontrola y se descontrola. El propofol parece alterar los mecanismos que mantienen al cerebro en ese estrecho rango de funcionamiento", enuncia Earl K. Miller, profesor de neurociencia de Picower y miembro del Instituto Picower de Aprendizaje y Memoria del MIT.

Miller e Ila Fiete, profesora de ciencias cerebrales y cognitivas, directora del Centro de Neurociencia Computacional Integrativa K. Lisa Yang (ICoN) y miembro del Instituto McGovern para la Investigación del Cerebro del MIT, son los autores principales del nuevo estudio. El estudiante de posgrado del MIT Adam Eisen y el posdoctorado del MIT Leo Kozachkov son los autores principales del artículo.

El propofol es un fármaco que se une a los receptores GABA del cerebro e inhibe las neuronas que tienen esos receptores. Otros fármacos anestésicos actúan sobre distintos tipos de receptores y no se conoce por completo el mecanismo por el que todos estos fármacos producen la inconsciencia.

Miller, Fiete y sus estudiantes plantearon la hipótesis de que el propofol, y posiblemente otros fármacos anestésicos, interfieren en un estado cerebral conocido como "estabilidad dinámica". En este estado, las neuronas tienen suficiente excitabilidad para responder a nuevas señales, pero el cerebro es capaz de recuperar rápidamente el control y evitar que se exciten demasiado.

Estudios previos sobre cómo los fármacos anestésicos afectan este equilibrio han arrojado resultados contradictorios: algunos sugirieron que durante la anestesia, el cerebro se vuelve demasiado estable y no responde, lo que conduce a la pérdida de la conciencia. Otros descubrieron que el cerebro se vuelve demasiado excitable, lo que conduce a un estado caótico que resulta en la inconsciencia.

Parte de la razón de estos resultados contradictorios es que ha sido difícil medir con precisión la estabilidad dinámica del cerebro. Medir la estabilidad dinámica a medida que se pierde la conciencia ayudaría a los investigadores a determinar si la inconsciencia es resultado de demasiada o muy poca estabilidad.

En este estudio, los investigadores analizaron los registros eléctricos realizados en los cerebros de animales que recibieron propofol durante un período de una hora, durante el cual perdieron gradualmente la conciencia. Los registros se realizaron en cuatro áreas del cerebro que están involucradas en la visión, el procesamiento del sonido, la conciencia espacial y la función ejecutiva.

Estas grabaciones cubrían solo una pequeña fracción de la actividad cerebral total, por lo que para superar ese problema, los investigadores utilizaron una técnica llamada incrustación retardada. Esta técnica permite a los investigadores caracterizar sistemas dinámicos a partir de mediciones limitadas al ampliar cada medición con mediciones que se registraron previamente. Utilizando este método, los investigadores pudieron cuantificar cómo responde el cerebro a las entradas sensoriales, como los sonidos, o a las perturbaciones espontáneas de la actividad neuronal.

En el estado normal de vigilia, la actividad neuronal se dispara después de cualquier estímulo y luego vuelve a su nivel de actividad inicial. Sin embargo, una vez que se inició la administración de propofol, el cerebro comenzó a tardar más en volver a su nivel inicial después de estos estímulos, permaneciendo en un estado de sobreexcitación. Este efecto se hizo cada vez más pronunciado hasta que los animales perdieron el conocimiento. Esto sugiere que la inhibición de la actividad neuronal por parte del propofol conduce a una creciente inestabilidad, lo que hace que el cerebro pierda el conocimiento, dicen los investigadores.

Para ver si podían replicar este efecto en un modelo computacional, los investigadores crearon una red neuronal simple. Cuando aumentaron la inhibición de ciertos nodos de la red, como lo hace el propofol en el cerebro, la actividad de la red se desestabilizó, de manera similar a la actividad inestable que los investigadores observaron en los cerebros de los animales que recibieron propofol. "Observamos un modelo de circuito simple de neuronas interconectadas y, cuando detectamos la inhibición, vimos una desestabilización. Por lo tanto, una de las cosas que sugerimos es que un aumento de la inhibición puede generar inestabilidad, y eso se vincula posteriormente con la pérdida de conciencia", afirma Eisen.

Como explica Fiete, "este efecto paradójico, en el que el aumento de la inhibición desestabiliza la red en lugar de silenciarla o estabilizarla, se produce debido a la desinhibición. Cuando el propofol aumenta el impulso inhibidor, este impulso inhibe otras neuronas inhibidoras y el resultado es un aumento general de la actividad cerebral".

Los investigadores sospechan que otros fármacos anestésicos, que actúan sobre diferentes tipos de neuronas y receptores, pueden converger en el mismo efecto a través de diferentes mecanismos, una posibilidad que ahora están explorando. Si esto resulta ser cierto, podría ser útil para los esfuerzos que están realizando los investigadores para desarrollar formas de controlar con mayor precisión el nivel de anestesia que experimenta un paciente. Estos sistemas, en los que Miller está trabajando con Emery Brown, profesor de Ingeniería Médica Edward Hood Taplin en el MIT, funcionan midiendo la dinámica del cerebro y luego ajustando las dosis de los medicamentos en consecuencia, en tiempo real.

"Si se encuentran mecanismos comunes que funcionan en diferentes anestésicos, se pueden hacer más seguros modificando algunos ajustes, en lugar de tener que desarrollar protocolos de seguridad para todos los anestésicos uno a la vez", relata Miller. "No se quiere un sistema diferente para cada anestésico que se vaya a utilizar en el quirófano. Se quiere uno que lo haga todo".

Los investigadores también planean aplicar su técnica para medir la estabilidad dinámica a otros estados cerebrales, incluidos los trastornos neuropsiquiátricos. "Este método es bastante poderoso y creo que será muy emocionante aplicarlo a diferentes estados cerebrales, diferentes tipos de anestésicos y también a otras afecciones neuropsiquiátricas como la depresión y la esquizofrenia", finaliza Fiete.