Los investigadores de City of Hope, una de las mayores organizaciones de investigación y tratamiento del cáncer de Estados Unidos, han publicado un nuevo estudio en el que explican cómo han tomado una proteína que antes se consideraba demasiado difícil para la terapia dirigida, el antígeno nuclear de células proliferantes (PCNA), y han desarrollado una quimioterapia dirigida que parece aniquilar todos los tumores sólidos en la investigación preclínica.Mientras los científicos siguen investigando los mecanismos fundamentales que hacen que esta píldora anticancerígena funcione en modelos animales, señalan en la revista ´Cell Chemical Biology´, que hay en marcha un ensayo clínico de fase 1 para probar en humanos la terapia desarrollada por City of Hope.
La mayoría de las terapias dirigidas se centran en una sola vía, lo que permite que el cáncer mute y acabe haciéndose resistente, explica Linda Malkas, doctora y profesora del Departamento de Diagnóstico Molecular y Terapéutica Experimental de City of Hope y catedrática M.T. y B.A. Ahmadinia de Oncología Molecular. Sin embargo, la píldora anticancerígena que Malkas ha estado desarrollando durante las dos últimas décadas, AOH1996, se dirige a una variante cancerosa del PCNA, una proteína que en su forma mutada es fundamental en la replicación y reparación del ADN de todos los tumores en expansión.
"El PCNA es como el centro de operaciones de una gran terminal aérea que contiene múltiples puertas de embarque de aviones. Los datos sugieren que el PCNA se altera de forma única en las células cancerosas, y este hecho nos permitió diseñar un fármaco dirigido únicamente a la forma del PCNA en las células cancerosas.
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Nuestra píldora anticancerígena es como una tormenta de nieve que cierra una terminal clave de una aerolínea, cerrando todos los vuelos de entrada y salida sólo en los aviones que transportan células cancerosas", afirma Malkas, autor principal.
"Los resultados han sido prometedores --resalta--. La AOH1996 puede suprimir el crecimiento tumoral como monoterapia o tratamiento combinado en modelos celulares y animales sin producir toxicidad. El quimioterápico en investigación se encuentra actualmente en un ensayo clínico de fase 1 en humanos en City of Hope".Así, la AOH1996 ha resultado eficaz en investigaciones preclínicas con células derivadas de cánceres de mama, próstata, cerebro, ovario, cuello uterino, piel y pulmón, y City of Hope ha concedido la licencia en exclusiva a RLL, LLC, una empresa biotecnológica de la que Malkas es cofundador y accionista.
Los investigadores probaron AOH1996, una pequeña molécula inhibidora del PCNA, en más de 70 líneas celulares cancerosas y varias células normales de control. Descubrieron que el AOH1996 mata selectivamente las células cancerosas al interrumpir el ciclo reproductivo celular normal. Su objetivo son los llamados conflictos de transcripción-replicación, que se producen cuando chocan los mecanismos responsables de la expresión génica y la duplicación del genoma.
La terapia en investigación impedía que las células con ADN dañado se dividieran en la fase G2/M y realizaran una copia del ADN defectuoso en la fase S. Como resultado, AOH1996 provocó la muerte de las células cancerosas (apoptosis), pero no interrumpió el ciclo reproductivo de las células madre sanas.
"Nadie se había centrado nunca en el PCNA como objetivo terapéutico porque se consideraba ´imposible de tratar´, pero está claro que City of Hope fue capaz de desarrollar un medicamento en fase de investigación para una proteína diana difícil", afirma el doctor Long Gu, autor principal del estudio y profesor asociado de investigación en el Departamento de Diagnóstico Molecular y Terapéutica Experimental del Instituto de Investigación Beckman de City of Hope.
"Descubrimos que el PCNA es una de las causas potenciales del aumento de los errores de replicación del ácido nucleico en las células cancerosas -añade--. Ahora que conocemos el área problemática y podemos inhibirla, profundizaremos en la comprensión del proceso para desarrollar medicamentos contra el cáncer más personalizados y dirigidos".
Curiosamente, los experimentos demostraron que la píldora en investigación hacía a las células cancerosas más susceptibles a los agentes químicos que causan daños en el ADN o los cromosomas, como el quimioterápico cisplatino, lo que insinúa que AOH1996 podría convertirse en una herramienta útil en terapias combinadas, así como para el desarrollo de nuevos quimioterápicos.
"City of Hope cuenta con líderes mundiales en investigación oncológica. También cuenta con la infraestructura necesaria para impulsar el descubrimiento de fármacos traslacionales del laboratorio a la clínica para los pacientes que los necesitan", subraya el doctor Daniel Von Hoff, coautor del estudio y profesor distinguido del Translational Genomics Research Institute, que forma parte de City of Hope.
El historial de investigación traslacional pionera de City of Hope incluye el desarrollo de la tecnología subyacente a la insulina humana sintética, un gran avance en el tratamiento de la diabetes, y los anticuerpos monoclonales, que forman parte integral de medicamentos contra el cáncer ampliamente utilizados y que salvan vidas, como el trastuzumab, el rituximab y el cetuximab.
Como siguiente paso, los investigadores tratarán de comprender mejor el mecanismo de acción para seguir mejorando el ensayo clínico en curso en seres humanos.
