La investigación, publicada este miércoles en la revista 'Nature', revela el control neurobiológico de la sociabilidad y podría representar importantes primeros pasos hacia intervenciones para los pacientes con autismo. Anderson y sus colegas se centraron en el gen UBE3A, cuyas copias múltiples causan una forma de autismo en los seres humanos (llamado cromosoma 15q isodicéntrico).
A la inversa, la falta de este mismo gen en los seres humanos conduce a un trastorno del desarrollo llamado síndrome de Angelman. En un trabajo anterior, el equipo de Anderson demostró que los ratones manipulados con copias adicionales del gen UBE3A muestran una sociabilidad alterada, así como un mayor auto-aseo repetitivo y reducción de las vocalizaciones con otros roedores.
"En este estudio, queríamos determinar en qué parte del cerebro se presenta este déficit de comportamiento social y dónde y cómo los aumentos del gen UBE3A lo reprimen --relata Anderson, también profesor asociado en el Programa de Neurociencia de la Escuela de Medicina de la Universidad de Harvard y director de Autismo en 'BrainNET Boston Node'--. Teníamos herramientas en la mano que construimos nosotros mismos. No sólo introdujimos el gen en regiones cerebrales específicas del ratón, sino que también podíamos dirigirlo a tipos específicos de células para probar cuáles desempeñaban un papel en la regulación de la sociabilidad".
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Cerebellin es una familia de genes que interactúa físicamente con otros genes del autismo para formar las sinapsis glutamatérgica, las uniones donde las neuronas se comunican con otras a través del neurotransmisor glutamato. Los investigadores eligieron centrarse en uno de ellos, Cerebellin 1 (CBLN1), como potencial mediador de los efectos de UBE3A. Cuando eliminaron CBLN1 en las neuronas del glutamato, recrearon la misma sociabilidad alterada producida por el aumento de UBE3A.
"Seleccionar Cerebellin 1 de cientos de otros potenciales objetivos fue algo así como un salto de fe --relata Anderson--. Cuando eliminamos el gen y pudimos reconstituir los déficits sociales, ése fue el momento en que nos dimos cuenta de que habíamos alcanzado el objetivo correcto. Cerebellin 1 era el gen reprimido por UBE3A que parecía mediar en sus efectos".
EL TRONCO CEREBRAL, SEDE DEL DÉFICIT DE COMPORTAMIENTO SOCIAL
En otra serie de experimentos, Anderson y sus colegas demostraron un vínculo aún más definitivo entre UBE3A y CBLN1. Las convulsiones son un síntoma común entre las personas con autismo incluyendo esta forma genética y cuando son suficientemente severas, también alteran la sociabilidad. El equipo de Anderson sospechaba que este deterioro de la sociabilidad inducido por las convulsiones era el resultado de la represión de los genes de Cerebellin y los investigadores encontraron que la supresión de UBE3A, aguas arriba de los genes Cerebellin, previno las alteraciones sociales inducidas por las convulsiones y bloqueó la capacidad de las crisis de reprimir CBLN1.
"Si se quita UBE3A, las convulsiones no pueden reprimir la sociabilidad o Cerebellin --subraya Anderson--. La otra cara es que si tienes un poco más de UBE3A --como un subconjunto de personas con autismo-- y lo combinas con ataques menos severos, puedes tener una pérdida total de interacciones sociales".
Los investigadores llevaron a cabo una variedad de experimentos de mapeo cerebral para localizar en qué parte del cerebro tienen lugar estas interacciones cruciales entre los ataques y los genes. "Hemos ubicado la sede de la sociabilidad en un lugar sorprendente --explica Anderson--. La mayoría de los científicos habrían pensado que tiene lugar en la corteza, el área del cerebro donde se producen el procesamiento sensorial y los comandos motores, pero, de hecho, estas interacciones se generan en el tronco cerebral, en el sistema de recompensas".
Luego, los investigadores usaron su modelo de ratón modificado para confirmar la localización exacta, el área tegmental ventral (VTA, por sus siglas en inglés), parte del mesencéfalo que juega un papel en el sistema de recompensa y adicción. Anderson y sus colegas usaron la quimiogenética para apagar y encender este grupo específico de neuronas-
Al activar estas neuronas se podría ampliar la sociabilidad y rescatar la convulsión y los déficits de sociabilidad inducidos por UBE3A. "Hemos sido capaces de abolir la sociabilidad al inhibir estas neuronas y pudimos magnificar y prolongar la sociabilidad encendiéndolas --celebra Anderson--. Así que tenemos un interruptor para la sociabilidad. Tiene un sabor terapéutico, de forma que algún día podríamos ser capaces de traducir esto en un tratamiento que ayude a los pacientes".
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