El núcleo del lecho de la estría terminal (BNST) es una región del cerebro anterior altamente sensible al estrés que expresa la hormona liberadora de corticotropina (CRH) y está implicada en trastornos del estado de ánimo como la ansiedad. Sin embargo, el mecanismo exacto por el cual el estrés crónico induce disfunción mediada por CRH en BNST y comportamientos desadaptativos sigue sin estar claro.
Aquí, primero confirmamos que la activación optogenética aguda selectiva del núcleo oval (ovBNST) aumenta el comportamiento de evitación desadaptativa en ratones machos. A continuación, descubrimos que un paradigma de estrés leve variable crónico (CVMS) de 6 semanas resultó en comportamientos desadaptativos y una mayor excitabilidad celular de las neuronas CRH ovBNST al potenciar la amplitud de mEPSC, alterando el potencial de membrana en reposo y disminuyendo las corrientes M (una corriente de K + activada por voltaje que estabiliza el potencial de membrana) en cortes ex vivo.
CVMS también aumentó las células c-fos + en ovBNST después del manejo. Luego investigamos el posible mecanismo molecular subyacente a los efectos electrofisiológicos y observamos que CVMS aumentó las células CRH + y el polipéptido + activador de adenilato ciclasa pituitaria (PACAP; un regulador aguas arriba de CRH), pero disminuyó las células de tirosina fosfatasa de proteína enriquecida en estriato (STEP; un inhibidor de CRH) en ovBNST.
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Curiosamente, los efectos electrofisiológicos de CVMS fueron revertidos por la aplicación de antagonista selectivo de CRHR1 R121919. CVMS también activó PKA en BNST, y la infusión crónica del antagonista selectivo de PKA H89 en ovBNST revirtió los efectos de CVMS. La administración conjunta del agonista de PKA forskoline previno los efectos beneficiosos de R121919.
Finalmente, CVMS indujo un aumento en la expresión superficial de GluR1 fosforilada (S845) en BNST. Colectivamente, estos hallazgos resaltan un papel inducido por el estrés novedoso e indispensable para la señalización CRHR1 dependiente de PKA en la activación de neuronas BNST CRH y en la mediación de comportamientos desadaptativos.
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