Los factores de transcripción Lef1 y Rest estimulan la recuperación de estados depresivos

El estado depresivo, característico del trastorno depresivo mayor (TDM) y frecuentemente observado en diversas enfermedades neurológicas, se asocia con una disregulación simultánea de múltiples genes, lo que refleja la complejidad molecular y funcional subyacente a sus síntomas. En este contexto, los factores de transcripción (FT) —proteínas que regulan la expresión génica— representan un punto clave para entender cómo los estímulos ambientales y farmacológicos alteran los circuitos neuronales implicados en la depresión.

Con el objetivo de profundizar en el papel de los FT en la mediación de los estados depresivos, este estudio realizó un análisis detallado de los perfiles de actividad de factores de transcripción (TFAP, por sus siglas en inglés) en cerebros de ratones.

Para ello se empleó una batería de reporteros de actividad de FT, una herramienta innovadora que permite evaluar simultáneamente las actividades transcripcionales de múltiples FT y los patrones de expresión génica endógena en las mismas muestras cerebrales.

Métodos y hallazgos principales

Mediante este enfoque se identificaron dos factores de transcripción clave —TCF/LEF (T-cell factor/lymphoid enhancer factor) y REST (RE1-silencing transcription factor)— cuyas actividades mostraron una estrecha asociación con el fenotipo depresivo y con los cambios transcriptómicos inducidos por el estrés social crónico (chronic social defeat stress) en ratones.

De forma translacional, se observó que genes diana de TCF/LEF y REST también presentaban alteraciones significativas en cerebros humanos de pacientes diagnosticados con TDM, lo que sugiere una conservación funcional entre especies.

Los análisis farmacológicos revelaron que los agentes neurosiquiátricos litio y sertralina —utilizados comúnmente como estabilizador del ánimo y antidepresivo ISRS, respectivamente— modulan la actividad de TCF/LEF y REST tanto in vitro como in vivo. Además, las manipulaciones genéticas y farmacológicas dirigidas a estos FT en ratones sometidos a estrés demostraron que su modulación combinada favorece la recuperación conductual y potencia los efectos terapéuticos, en comparación con la manipulación individual de cada uno.

Conclusiones

Estos hallazgos resaltan el papel crítico de TCF/LEF y REST como reguladores maestros de las alteraciones transcriptómicas cerebrales durante la exposición al estrés crónico y la recuperación del estado depresivo. El análisis de perfiles de actividad de factores de transcripción (TFAP) emerge como una herramienta poderosa para desentrañar los mecanismos moleculares que subyacen a los trastornos psiquiátricos crónicos.

En conjunto, este trabajo ofrece nuevas perspectivas para el desarrollo de intervenciones terapéuticas dirigidas a FT específicos, abriendo el camino hacia una psiquiatría molecular de precisión capaz de restaurar los programas génicos alterados en la depresión.

Resumen modificado por Cibermedicina

Para acceder al texto completo consulte las características de suscripción de la fuente original:https://www.nature.com/