Investigación sobre la inhibición de la vía SPHK-S1P para mejorar el comportamiento de ratas modelo con TDAH mediante lipidómica

Propósito

El trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) es uno de los trastornos del neurodesarrollo más prevalentes en la infancia, con una incidencia creciente a nivel mundial. La comprensión de los mecanismos moleculares subyacentes es esencial para desarrollar nuevas estrategias terapéuticas.

Este estudio tuvo como objetivo investigar las alteraciones en el metabolismo lipídico de la corteza prefrontal en un modelo de ratas con TDAH, analizar los efectos de la estimulación transcutánea del nervio vago auricular (taVNS) y explorar el papel regulador del inhibidor de la esfingosina quinasa (SKI II) sobre la vía de señalización SPHK-S1P.

Métodos

Se realizó un análisis lipidómico en tejidos de corteza prefrontal de ratas control Wistar-Kyoto (WKY), ratas espontáneamente hipertensas (SHR, modelo de TDAH), ratas sometidas a cirugía simulada y ratas con intervención taVNS. La expresión de enzimas metabólicas clave de los esfingolípidos se evaluó mediante RT-qPCR y Western blot, mientras que los niveles de esfingosina-1-fosfato (S1P) se midieron con ELISA. Además, los modelos de TDAH recibieron administración intraperitoneal de SKI II (15 mg/kg durante 16 días). Se realizaron pruebas conductuales para valorar hiperactividad, impulsividad y conductas de tipo ansioso, junto con análisis de la expresión de la dopamina β-hidroxilasa, enzima limitante en la síntesis de dopamina.

Resultados

Las ratas con TDAH mostraron niveles elevados de gangliósidos y lisofosfolípidos, junto con un marcado aumento en la expresión de SPHK1 y SPHK2, tanto a nivel de ARNm como de proteína, acompañado de un incremento significativo en los niveles de S1P.

La intervención con taVNS redujo selectivamente el contenido de esfingomielina y disminuyó la expresión de Sphk2 a nivel de ARNm, aunque no a nivel proteico. La administración de SKI II produjo mejoras conductuales notables: redujo la hiperactividad, la impulsividad y los síntomas de ansiedad, al mismo tiempo que restauró la expresión de la dopamina β-hidroxilasa, sugiriendo una normalización parcial de la neurotransmisión dopaminérgica.

Conclusiones

Los hallazgos de este estudio confirman que la vía de señalización SPHK-S1P constituye un eje central en la desregulación del metabolismo de los esfingolípidos en la corteza prefrontal en TDAH. La inhibición selectiva de SPHK mediante SKI II no solo regula este eje metabólico, sino que también modula de forma indirecta la neurotransmisión dopaminérgica, lo que podría explicar su efecto beneficioso en la conducta.

En contraste, los efectos de taVNS sobre el metabolismo lipídico resultaron más limitados, lo que sugiere que sus beneficios clínicos podrían depender de mecanismos sinérgicos multivía más allá de la regulación lipídica. Estos resultados aportan evidencia experimental que podría guiar el desarrollo de nuevas terapias combinadas para el TDAH. 

Resumen modificado por Cibermedicina

Para acceder al texto completo consulte las características de suscripción de la fuente original:https://www.dovepress.com/