Alteración ultraestructural en las plaquetas de pacientes esquizofrénicos.

Alteración ultraestructural en las plaquetas de pacientes esquizofrénicos.
FUENTE: PSIQUIATRIA. COM. 2003; 7(4)

Segundo Mesa-Castillo.
hospital Psiquiátrico de la Habana, La Habana, 1400, Cuba. Calle 9 No. 13305, Aldabó, CH. Cuba, CP 10800
E-mail: segundo@infomed. sld. cu
PALABRAS CLAVE: esquizofrenia, Plaquetas, Microscopía electrónica, virus, Líquido céfalo-raquídeo, sangre, marcador biológico.
KEYWORDS: Schizophrenia, Platelets, Electron microscopy, virus, Cerebrospinal fluid, Blood, Biological marker. )

Resumen
INTRODUCCIÓN: La esquizofrenia, una de las enfermedades más invalidantes de los seres humanos, ha sido poco
estudiada desde el punto de vista patológico con el microscopio electrónico. Con relación a las plaquetas, a pesar
de la importancia que pueda derivarse de su estudio, se han reportado escasas publicaciones con esta técnica de
investigación.

PACIENTES Y METODOS: Durante doce años hemos realizado estudios de la sangre y el líquido céfalo-raquídeo de
pacientes esquizofrénicos jóvenes, entre 15 y 35 años de edad, con técnicas de microscopía electrónica de
transmisión, tinción negativa e inmuno-electromicroscopía. Hemos concentrado en los últimos años nuestros
estudios en las plaquetas, al observar en un 45 por ciento de los pacientes estudiados una reacción de
precipitación al unir el plasma con el líquido cefalorraquídeo del propio paciente. Esta reacción de precipitación a
nivel del microscopio óptico está formada por agregados plaquetarios. En estudios ultraestructurales de estos
agregados plaquetarios, las plaquetas de pacientes esquizofrénicos (N=50) presentaron alteraciones morfológicas
que las diferenciaron de las observaciones hechas en las plaquetas de personas normales (N=50) sin
antecedentes de enfermedades psiquiátricas. Estas alteraciones morfológicas posibilitaron establecer una escala
de evaluación citopatológica con valor diagnóstico.

RESULTADOS Y CONCLUSIONES: Los resultados obtenidos de estas observaciones deben hacernos considerar su
utilización como marcador biológico para el diagnóstico positivo de la enfermedad. Comparándolos con estudios
post-mortem realizados en el sistema nervioso central de pacientes esquizofrénicos jóvenes fallecidos utilizando
técnicas similares, deben hacernos considerar además una posible relación del virus herpes simplex hominis tipo I
con la enfermedad.

Abstract
INTRODUCTION: Nevertheless Schizophrenia is one of the most disabling diseases of human being, there are few
studies related to it from the pathological point of view using electron microscopic techniques. In spite of the
importance that could be obtained from platelet study, few publications have been reported with this kind of
research technique.
PATIENTS AND METHODS: For twelve years we have made studies of blood and cerebrospinal fluid from young
schizophrenic patients, between 15 and 35 years old, using transmission electron microscopy, negative staining
and immuno-electron microscopy. We have centered our attention on platelets in the last years due to have
observed in 45% of studied patients a precipitation reaction when mixing together plasma and cerebrospinal fluid
from the own patient. This precipitation reaction at optic microscopy level is formed of platelet aggregation.
Ultrastructural studies of these platelet aggregations from schizophrenic patients (N=50) have shown
morphological alterations that let us differentiate them from normal platelets of controls (N=50) without
antecedents of psychiatric diseases. These morphological alterations made us the possibility to establish a
cytopathological valuation scale of diagnostic value.
RESULTS AND CONCLUSIONS: The results obtained from these observations should make us to consider their use
as a biological marker for the positive diagnosis of the illness. Comparing these results with post mortem studies
carried out in the central nervous system of young dead schizophrenic patients using similar techniques they
should make us also to consider a possible relationship of herpes simplex hominis type I virus and schizophrenia.

Introducción
En nuestros estudios sobre líquido céfalo-raquídeo (LCR) y sangre de pacientes esquizofrénicos usando técnicas
de microscopía electrónica observamos una reacción de precipitación cuando se ponían en contacto el plasma y el

LCR del propio paciente (1). Esta reacción apareció en un 45% de los pacientes estudiados (n=100) y consistió en
la aparición de un coágulo de color ámbar, que permanecía estable durante varias semanas a 4º C. Al examen del
coagulo con el microscopio óptico en extensiones de lámina, se observó, que éste estaba formado por agregados
plaquetarios. Con técnicas de microscopia electrónica de tinción negativa, se confirmó esta observación más la
presencia de filamentos con la apariencia de filamentos de fibrina que se entrelazaban entre las plaquetas. Este
hecho nos hizo considerar el estudio del agregado plaquetario usando técnicas de
4
microscopía electrónica de transmisión. En este estudio observamos que las plaquetas de los pacientes tenían
características peculiares que permitían diferenciarlas de las plaquetas normales en cuanto a forma, tamaño y
presencia de determinados caracteres tales como vacuolas gigantes, aumento en la cantidad de glucógeno con
una distribución anormal en forma de grumos, en ocasiones dentro de las vacuolas, así como una tendencia al
aumento de microtúbulos, más la presencia de partículas de 100 nm de diámetro de forma hexagonal que
aparecían en el interior de las vacuolas. El resultado de esta investigación fue la elaboración de una escala de
evaluación citopatológica diagnóstica con siete parámetros a evaluar con una puntuación de 0 a 28.
Las alteraciones en la morfología de las plaquetas pudieran ser el origen de alteraciones funcionales que actuaran
sobre el sistema nervioso central. En este sentido destacamos el posible rol de tales alteraciones morfológicas en
su acción tanto desde el punto de vista estructural como funcional en la fisiopatología de la enfermedad.

Pacientes y métodos
Previo consentimiento informado, conforme a los criterios bioéticos para la investigación y con la aprobación del
Comité de Ética de la Institución mediante punción lumbar se obtuvo 1 ml de LCR de cada uno de 100 pacientes
esquizofrénicos con diferentes formas clínicas de la enfermedad, según criterio diagnóstico del DSM-IV (2) y de
100 controles a los que se les practico anestesia raquídea con objetivos quirúrgicos. De cada paciente y control se
obtuvo además 5 ml de sangre venosa en tubos con anticoagulante tipo EDTA sódico, centrifugándose a 1000
rev/min durante 10 minutos, mezclándose posteriormente el plasma con el LCR de cada uno mediante cinco
aspiraciones con pipeta Pasteur. Se realizaron extensiones en laminas y se procedió al estudio con tinción
negativa colocándose sobre una gota de la mezcla (plasma-LCR) una rejilla de níquel cubierta con membrana de
carbón. Posteriormente se examinaron en el microscopio electrónico. Las edades de los pacientes esquizofrénicos
estuvieron comprendidas entre 15 y 35 años, no así en los controles que fue entre 15 y 65 años. Ambos sexos
estuvieron representados en forma proporcional.
Microscopía electrónica de transmisión
- Sangre periférica.
Muestras de sangre venosa (10 ml) de un total de 50 pacientes esquizofrénicos con diferentes formas clínicas,
criterio diagnóstico del DSM-IV y 50 controles, se obtuvieron mediante consentimiento informado, conforme a los
criterios bioéticos para la investigación y con la aprobación del Comité de Ética de la institución. Estas muestras
se trataron con anticoagulante tipo EDTA sódico. Las edades de pacientes y controles estaban comprendidas entre
15 y 35 años. Ambos sexos se representaron en forma proporcional. A cada paciente y control se le realizó un
cuestionario para obtener datos relacionados con nombre, edad, fecha de nacimiento, antecedentes familiares de
psicosis; en el caso de los pacientes: síntomas psiquiátricos presentes, tiempo de evolución de la enfermedad,
edad, sexo, raza, tratamiento recibido, así como frecuencia y duración de las crisis. Las muestras de sangre se
centrifugaron a 1. 000 rev/min durante 10 minutos; obtenido el plasma ­plasma rico en plaquetas­, se centrifugó
posteriormente a 3. 000 rev/min durante 10 minutos.
Posteriormente, se estudiaron mediante las siguientes técnicas ultramicroscópicas: fijación en glutaraldehído al
3% en buffer fosfato (Millonig) 0, 15M pH 7, 4, durante una hora a 4 ºC y lavado con buffer, posteriormente.
Sección de las muestras y lavado durante la noche en buffer a 4 ºC. Posteriormente, fijación con tetróxido de
osmio al 2% en buffer fosfato durante una hora a 4 ºC y lavado dos veces con solución buffer por cinco minutos
cada vez a la misma temperatura. La deshidratación se hizo en alcohol al 50 y 70%, durante cinco minutos en
cada fase, a la misma temperatura, y en alcohol absoluto en tres ocasiones, 10 minutos en cada ocasión, a
temperatura ambiente. La inclusión se realizó en Epón 812.

Inmuno-electromicroscopía
En 20 pacientes esquizofrénicos y en 20 controles se realizaron técnicas inmunoelectromicroscópicas con oro
coloidal. Las muestras colocadas en rejillas de níquel cubiertas por membrana, se incubaron a temperatura
ambiente con anticuerpo de conejo antiherpes simple hominis tipo I durante 20 minutos. Después de tres lavados
sucesivos en agua destilada, se incubaron durante 20 minutos con antisuero de chivo anticonejo conjugado a
extravidin, procediéndose después de 3 lavados a la incubación con oro coloidal de 10 nm conjugado a biotin
durante 20 minutos y lavado posterior.

Resultados
Tinción negativa. Reacción de aglutinación.
Una precipitación de agregados plaquetarios se observó en un 45% de 100 pacientes esquizofrénicos estudiados
al poner en contacto el líquido céfalo-raquídeo con el plasma del propio paciente Fig 1.

Figura 1

Microscopía electrónica de transmisión
En las plaquetas de pacientes esquizofrénicos se observaron alteraciones morfológicas consistentes en:
a) Aumento del tamaño, en ocasiones hasta tres veces el tamaño observado en las plaquetas de los controles.
b) Alteraciones en la forma, adquiriendo formas bizarras con aumento en la prolongación de las filopodias y
deformidad de las mismas con aumento del diámetro transversal.
c) Vacuolización con formación de grandes vacuolas dentro y fuera de las plaquetas Fig 2. (a y b).

Figura 2a

Figura 2b

d) Presencia de partículas esféricas y hexagonales dentro de las grandes vacuolas así como restos de membranas.

Fig 3.

Figura 3

e) Aumento de los microtúbulos con formación de haces de los mismos.
f) Aumento en la concentración de glucógeno ocupando gran parte de las plaquetas y dentro de las grandes
vacuolas Fig 4 (a y b).

Figura 4 a y 4 b

Estos resultados permitieron establecer una escala de evaluación citopatológica de tipo diagnóstico con valores de
0 a 28. (Tabla). Las puntuaciones por encima de 11 correspondieron a puntuaciones patológicas. Un análisis
computarizado a doble ciego de solo dos de los parámetros a evaluar de la escala, permitió distinguir entre
controles y pacientes en un 100 por ciento de los casos y controles evaluados (3, 4).

Tabla

Inmuno-electromicroscopía
a) Aumento del número de células en la preparación, que indicó no sólo una mayor tendencia a la agregación
plaquetaria sino además a la adhesión a las membranas de las rejillas de níquel.
b) Se confirmó los aspectos observados por técnicas de microscopía electrónica de transmisión en relación con las
alteraciones morfológicas en las plaquetas. (fig. 5).
c) Un marcaje del oro coloidal en las plaquetas y en sus prolongaciones o filopodias.
d) Una mayor electrodensidad en las plaquetas.
e) La presencia de partículas esféricas en el interior y fuera de las plaquetas con diámetros similares a las

partículas hexagonales observadas en las técnicas de inclusión.

Figura 5

Discusión
A pesar de la importancia que las plaquetas pueden tener con relación a la fisiopatología de la esquizofrenia, son
muy escasos los estudios ultraestructurales reportados al respecto. Solo aparecen tres publicaciones en este
sentido en la literatura médica. La primera de ellas (5) corresponde aparentemente a un examen directo y reporta
alteraciones en la forma con presencia de filopodias
anormales.
El segundo trabajo (6) se relaciona con alteraciones en el tamaño, con aumento del mismo con relación a
plaquetas normales y aumento de la cantidad de gránulos densos.
En nuestro trabajo, el tercero, (7)hacemos referencia, además de las alteraciones en la forma y el tamaño, a cinco
aspectos no relacionados en estudios anteriores: vacuolización, externa e interna, incremento del glucógeno, de
microtúbulos y la presencia de partículas de forma hexagonal que remedan la apariencia que en la naturaleza
pueden adquirir los virus esféricos. Hacemos referencia además a estudios inmuno-electromicroscópicos en los
que se observa una reacción positiva para antígeno del virus herpes simplex hominis tipo I en las propias
plaquetas, así como en sus extensiones o filopodias. ¿Qué significación pueden tener estos resultados en cuanto a
la fisiopatología de la enfermedad? La posibilidad de que la esquizofrenia no dependa de una lesión primaria del
sistema nervioso, debe tenerse en cuenta. Múltiples patologías neurológicas o neuropsiquiátricas se relacionan
con afectación de sistemas fuera del sistema nervioso central.
Un caso típico es el de los comas, muchos de ellos dependientes de alteraciones metabólicas producidas por
déficit o exceso de sustancias químicas, por factores tóxicos de distinta naturaleza o aun por infecciones
localizadas fuera de este sistema. Por lo tanto abordar la esquizofrenia como una patología primaria del sistema
nervioso, carece a nuestro entender de evidencias suficientes para así considerarla. La atrofia del cerebro con
dilatación del sistema ventricular reportada en la esquizofrenia pudiera estar relacionada con mecanismos de
autoinmunidad como en la esclerosis múltiple o en la panencefalitis esclerosante subaguda, solo por citar dos
entidades donde este mecanismo es responsable en gran medida del daño neuronal. Con relación a la
esquizofrenia otro tipo de mecanismo actuando desde la periferia pudiera condicionar alteraciones a nivel del
sistema nervioso central.
Las alteraciones estructurales de las plaquetas pudieran ser responsables de alteraciones funcionales que
actuaran sobre el sistema nervioso central. Hay trabajos que ponen en evidencia alteraciones en las mismas que
pudieran influir en la fisiopatología de esta enfermedad neuropsiquiatrica como es la presencia de autoanticuerpos
plaquetarios que reaccionan en forma cruzada con antígenos cerebrales(8-10).

Entre las varias hipótesis que se tienen en cuenta para la etiopatogenia de la esquizofrenia el anormal
funcionamiento del sistema serotonergico ha ganado marcado interés recientemente. Un aumento de la
serotonina plaquetaria ha sido reportado en la esquizofrenia (11-30). Este neurotransmisor junto con la dopamina
parecen jugar un rol importante en la conducta psicosocial del ser humano. Su disbalance en la esquizofrenia
parece ser responsable en gran medida de la fisiopatología de la enfermedad así como de su sintomatología clínica
(31-34).
La terapia biológica en la actualidad va dirigida precisamente a corregir este disbalance tratando de reducir el
exceso de dopamina así como el de serotonina en neuronas del sistema limbico.
En distintos trabajos se reporta un incremento del máximo numero de ligandos B(max) para los receptores
plaquetarios de serotonina tanto en pacientes libres de tratamiento como en los que reciben tratamiento con
neurolépticos con tendencia a la normalización bajo el efecto del mismo (29, 30). Un aumento de la agregación
plaquetaria también observado por nosotros puede estar relacionado con este incremento de la serotonina (3537).
Los estudios morfométricos han demostrado atrofia de determinadas áreas del sistema nervioso en pacientes
esquizofrénicos especialmente del núcleo amigdalino y el hipocampo. Factores neurotroficos actuando desde la
periferia pudieran ser responsables de la atrofia de estas áreas del sistema límbico. El factor neurotrófico derivado
del cerebro (BDNF) por ejemplo se ha relacionado con la supervivencia, crecimiento y mantenimiento del cerebro
y de los nervios periféricos (38). Se reporta la presencia de este factor en las plaquetas y su liberación esta
condicionada por estímulos agonistas. La concentración de BDNF es baja en el plasma pobre en plaquetas y
estímulos específicos son capaces de liberarlo rápidamente de las mismas. Existen niveles de concentración de
BDNF aproximadamente de 200 veces superiores en el suero en relación con el plasma. Experimentos usando
diferentes centrifugaciones sugieren que el origen de este incremento se debe a una liberación de este factor de
las plaquetas(39). Las plaquetas parecen ser responsables por lo tanto de su captación, almacenamiento y
liberación. Por otra parte hay una significativa correlación entre el BDNF y la serotonina. La degranulación de las
plaquetas da lugar a la liberación de BDNF (40) por lo que debe considerarse que alteraciones de tipo estructural
pueden relacionarse con el grado de liberación de estas proteínas en el plasma.
Niveles anormalmente bajos de BDNF son evidentes no solo en el cerebro de pacientes esquizofrénicos sino
también en la sangre periférica de estos pacientes y una reducción en el suero sugiere un déficit potencial de la
liberación de este factor por las plaquetas (42-46).

El glucógeno y las vías enzimáticas que intervienen en su formación se han relacionado con funciones tan
importantes como son la plasticidad y el neurodesarrollo. Una disminución en los niveles de la kinasa glucógeno
sintetasa­3beta (GSK-3) ha sido reportada en la corteza prefrontal en la esquizofrenia con una disminución de su
actividad en la corteza frontal 45% menor que en controles normales (47-52). Una disminución de la GSK-3 se ha
observado en los linfocitos de pacientes esquizofrénicos (53). Este hecho contrasta con la elevación en la
concentración de glucógeno en las plaquetas de los pacientes observada por nosotros. Una sustracción de la
disponibilidad de glucógeno circulante en la sangre de pacientes esquizofrénicos por las plaquetas puede ser
responsable de la reducción del mismo en otros elementos de la sangre y en el sistema nervioso central e influir
en mecanismos tan importantes como son la plasticidad y el neurodesarrollo.
La posibilidad que autoanticuerpos antiplaquetarios puedan ser responsables de las alteraciones morfológicas
encontradas en las plaquetas de pacientes esquizofrénicos debe ser tenida en cuenta. Se ha reportado la
presencia de anticuerpos antiplaquetarios (9, 10) en estos pacientes.
La alteración en las membranas de las plaquetas es un fenómeno reportado en la literatura utilizando diversas
técnicas distintas a las utilizadas por nosotros. Diferentes estudios han mostrado un incremento en el

metabolismo de los fosfolípidos de membrana tanto en el cerebro como en células de la sangre de pacientes
esquizofrénicos (54-60). En los estudios de fosfolípidos de las membranas plaquetarias se observa una
destrucción de los mismos especialmente durante el periodo crítico de la enfermedad, observación que coincide
con las observaciones obtenidos por nosotros con técnicas de microscopia electrónica (7).
La observación de partículas esféricas y de forma hexagonal especialmente dentro de las vacuolas y su conexión
con las membranas celulares semejan las alteraciones encontradas por nosotros en los estudios post-mortem de
muestras de cerebro de pacientes esquizofrénicos jóvenes, algunos de ellos en etapa crítica de la enfermedad
(61). Hemos observado en membranas y partículas una reacción positiva cuando usamos anticuerpos para el
herpes simplex hominis tipo I.
De los resultados expuestos en el presente trabajo la posibilidad de utilizar las alteraciones morfológicas
observadas en las plaquetas de pacientes esquizofrénicos como una marcador periférico de la enfermedad debe
tenerse en cuenta así como la de ampliar los estudios inmuno-electromicroscópicos con el objetivo de esclarecer
la posible relación etiológica del herpes simplex hominis tipo I y la esquizofrenia.

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