La expresión alterada inducida por estrés de genes codificados nuclear y mitocondrialmente en el hipocampo en ratas y las asociaciones genéticas entre especies revelan vínculos moleculares con la depresión

Antecedentes

Las mitocondrias desempeñan un papel central en la producción de energía celular y en el mantenimiento de la plasticidad neuronal, un proceso esencial para la adaptación cerebral. Su disfunción no solo limita la capacidad de las células para cubrir las demandas energéticas, sino que también interfiere en mecanismos fundamentales de aprendizaje, memoria y regulación emocional. Estas alteraciones han sido señaladas como un factor clave en la fisiopatología de los trastornos depresivos. El presente estudio se centró en analizar, mediante un enfoque de cross-omics mitocondrial, los cambios en el hipocampo de ratas sometidas a estrés por restricción, con el objetivo de comprender el papel de las mitocondrias en la depresión.

Métodos

Se obtuvieron perfiles de expresión génica de genes mitocondriales y codificados por el núcleo presentes en fracciones mitocondriales del hipocampo, utilizando secuenciación de ARN de alto rendimiento. Para identificar patrones de coexpresión asociados al fenotipo de restricción se aplicó el método de análisis de redes de coexpresión génica ponderada (WGCNA). Además, se emplearon algoritmos de Red de Información Mutua (Aracne, CLR y MRNET) para identificar módulos funcionales y genes clave, comparando sus resultados con los de WGCNA. Finalmente, se realizó un análisis de homología entre especies y asociación genética para detectar SNPs y haplotipos vinculados al fenotipo depresivo.

Resultados

Una proporción significativa de los genes mitocondriales y nucleares mostró regulación diferencial en el hipocampo de las ratas sometidas a restricción. Tanto WGCNA como los análisis de Red de Información Mutua identificaron módulos funcionales específicos relacionados con el fenotipo de estrés, así como genes centrales (hub genes) que desempeñan un papel crítico en las redes de coexpresión. El análisis comparativo entre especies reveló 39 SNPs significativamente asociados con el fenotipo depresivo, destacando el SNP rs10899570 dentro del gen TENM4 como el más relevante. Además, se encontró que rs1573529 y rs10899570 pertenecen al mismo bloque de desequilibrio de ligamiento, mostrando una fuerte correlación genética. El análisis de haplotipos confirmó que estas variantes estaban significativamente asociadas con conductas depresivas.

Conclusiones

Este estudio demuestra que el estrés por restricción altera de forma profunda las funciones mitocondriales y se asocia con variantes genéticas relevantes para la depresión. Los hallazgos resaltan la importancia de las mitocondrias como un eje crítico en la fisiopatología depresiva, y abren la posibilidad de desarrollar biomarcadores moleculares y nuevas dianas terapéuticas basadas en la regulación genética y funcional de estos orgánulos.

Resumen modificado por Cibermedicina

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