Autor/autores:
Rebecca J. Henry, Rodney M. Ritzel, James P. Barrett...(et.al)
La neuroinflamación crónica con activación microglial sostenida ocurre después de una lesión cerebral traumática grave (LCT) y se cree que contribuye a la neurodegeneración y los déficits neurológicos posteriores. Microglia, las células inmunes innatas primarias en el cerebro, dependen de la señalización del recept...
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La neuroinflamación crónica con activación microglial sostenida ocurre después de una lesión cerebral traumática grave (LCT) y se cree que contribuye a la neurodegeneración y los déficits neurológicos posteriores. Microglia, las células inmunes innatas primarias en el cerebro, dependen de la señalización del receptor del factor 1 estimulante de colonias (CSF1R) para su supervivencia.
En este estudio preclínico, examinamos los efectos del agotamiento retrasado de la microglia activada crónicamente en la recuperación funcional y la neurodegeneración hasta tres meses después de la lesión.
Se administró un inhibidor CSF1R, PLX5622, a ratones C57Bl / 6J machos adultos al mes después del impacto cortical controlado para eliminar la microglia activada crónicamente, y el inhibidor se retiró 1 semana después para permitir la repoblación microglial. Después de TBI, la microglia repoblada mostró una morfología ramificada similar a la de los ratones simulados no lesionados, mientras que la microglia en ratones con TBI tratados con vehículo mostró la típica morfología hipertrófica postraumática crónica. El tratamiento con PLX5622 limitó los cambios neuropatológicos asociados a TBI a los 3 meses después de la lesión; estos incluyeron una lesión cortical más pequeña, muerte celular de neurona hipocampal reducida y disminución de la neuroinflamación asociada a inflamamasoma de NOX2 y NLRP3.
Además, el agotamiento retardado de la microglia activada crónicamente después de una LCT condujo a cambios generalizados en el transcriptoma cortical y alteración de las vías genéticas involucradas en la neuroinflamación, el estrés oxidativo y la neuroplasticidad. Utilizando una variedad de pruebas neuroconductuales complementarias, los ratones con TBI tratados con PLX5622 también habían mejorado la recuperación de la función motora y cognitiva a largo plazo durante los 3 meses posteriores a la lesión.
Juntos, estos estudios demuestran que la eliminación de la fase crónica de la microglía neurotóxica después de una LCT usando inhibidores de CSF1R reduce notablemente la neuroinflamación crónica y la neurodegeneración asociada, así como los déficits motores y cognitivos relacionados.
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