Autor/autores:
Antonio F. Pardiñas , Mariana Nalmpanti , Andrew J. Pocklington...(et.al)
La clozapina es el único medicamento eficaz para la esquizofrenia resistente al tratamiento, pero su uso en todo el mundo todavía es limitado debido a sus complejos protocolos de valoración. Si bien el descubrimiento de variantes farmacogenómicas del metabolismo de la clozapina puede mejorar el manejo clínico, aún no se han reportado hallazgos sól...
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La clozapina es el único medicamento eficaz para la esquizofrenia resistente al tratamiento, pero su uso en todo el mundo todavía es limitado debido a sus complejos protocolos de valoración.
Si bien el descubrimiento de variantes farmacogenómicas del metabolismo de la clozapina puede mejorar el manejo clínico, aún no se han reportado hallazgos sólidos.
Este estudio es el primero en adoptar el marco de los estudios de asociación de genoma completo (GWAS) para descubrir marcadores genéticos de concentraciones plasmáticas de clozapina en una muestra grande de pacientes con esquizofrenia resistente al tratamiento.
Los autores utilizaron la regresión de modelos mixtos para combinar los datos de múltiples ensayos de las concentraciones plasmáticas del metabolito de la clozapina de un servicio de monitoreo de clozapina y llevaron a cabo un análisis de todo el genoma de la clozapina, norclozapina y su relación en 10, 353 ensayos de 2, 989 individuos.
Estos análisis se ajustaron a los factores demográficos que se sabe que influyen en el metabolismo de la clozapina, aunque no fue posible ajustarlos a todos los mediadores potenciales con los datos disponibles. Los resultados de GWAS se utilizaron para identificar enzimas específicas y vías metabólicas y compuestos que podrían interactuar con la farmacocinética de la clozapina.
Los autores identificaron cuatro loci significativos en todo el genoma que albergan variantes comunes que afectan el metabolismo de la clozapina o sus metabolitos.
El examen detallado apuntó a las variantes de codificación y regulación en varios genes CYP * y UGT *, así como a la evidencia corroborativa de las interacciones entre el metabolismo de la clozapina, el café y el tabaco.
Los efectos individuales de los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) mapeados de estos loci fueron grandes, como el alelo menor de rs2472297, que se asoció con una reducción en las concentraciones de clozapina aproximadamente equivalente a una disminución de 50 mg / día en la dosis de clozapine . Por sí solos, estos SNP individuales explicaron del 1. 15% al 9. 48% de la varianza en los datos de concentración plasmática.
Las variantes genéticas comunes con grandes efectos sobre el metabolismo de la clozapina existen y se pueden encontrar a través de enfoques de todo el genoma. Su identificación abre el camino para estudios clínicos que evalúan el uso de la farmacogenómica en el tratamiento clínico de pacientes con esquizofrenia resistente al tratamiento.
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