Autor/autores:
Cezar M. Tigaret ,Tzu-Ching E. Lin ,Edward R. Morrell...(et.al)
La variación genética en CACNA1C , que codifica la subunidad alfa-1 de los canales de calcio dependientes de voltaje de tipo Ca V 1. 2 L, está fuertemente relacionada con el riesgo de trastornos psiquiátricos, incluidos la esquizofrenia y el trastorno bipolar. Para traducir la genética en mecanismos neurobiológicos y dianas terapéuticas racionales,...
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La variación genética en CACNA1C , que codifica la subunidad alfa-1 de los canales de calcio dependientes de voltaje de tipo Ca V 1. 2 L, está fuertemente relacionada con el riesgo de trastornos psiquiátricos, incluidos la esquizofrenia y el trastorno bipolar.
Para traducir la genética en mecanismos neurobiológicos y dianas terapéuticas racionales, investigamos el impacto de las mutaciones de una copia de Cacna1c en fenotipos cognitivos, sinápticos y de circuito de rata implicados en estudios de pacientes.
Mostramos que las ratas hemicigotas para Cacna1c albergan marcadas deficiencias en el aprendizaje de ignorar los estímulos no sobresalientes, un cambio de comportamiento previamente asociado con la psicosis. Este déficit de comportamiento se acompaña de oscilaciones de red dis-coordinadas durante el aprendizaje, alteración selectiva de la vía de la plasticidad sináptica del hipocampo, señalización de Ca 2+ atenuada en las espinas dendríticas y señalización disminuida a través de la vía de la quinasa regulada por señal extracelular (ERK).
La activación de la vía ERK por un agonista de molécula pequeña de los receptores de neurotrofina TrkB / TrkC rescató los déficits de plasticidad sináptica y conductual en ratas Cacna1c +/− .
Estos resultados trazan una ruta a través de la cual la variación genética en CACNA1C puede interrumpir la señalización sináptica dependiente de la experiencia y la actividad del circuito, culminando en alteraciones cognitivas asociadas con trastornos psiquiátricos.
Nuestros hallazgos destacan la activación dirigida de las vías de señalización de neurotrofinas con fármacos miméticos del BDNF como un enfoque terapéutico genéticamente informado para rescatar anomalías conductuales en el trastorno psiquiátrico.
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