Modulación de orexina de la actividad de la neurona de la dopamina del VTA: relevancia para la esquizofrenia

Autor/autores: Stephanie M Pérez y Daniel J Lodge

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El hipocampo es una región implicada de forma constante en la esquizofrenia y se ha propuesto como un objetivo terapéutico para los déficits cognitivos positivos, negativos y asociados con la enfermedad. Recientemente, informamos que el núcleo paraventricular del tálamo (PVT) trabaja en concierto con el hipocampo ventral para regular la función del sistema de dopamina; sin embargo, la PVT aún no se ha investigado como objetivo para el tratamiento de la enfermedad. Dada la densa expresión de los receptores de orexina en el tálamo, creemos que estos son un posible objetivo para la regulación farmacológica de la actividad PVT.

Aquí utilizamos el modelo de roedor de acetato de metilazoximetanol (MAM), que muestra alteraciones patológicas compatibles con la esquizofrenia para determinar si el bloqueo del receptor de orexina puede restaurar la función del sistema de dopamina del área tegmental ventral. Medimos la actividad de la población de neuronas de dopamina, utilizando electrofisiología in vivo, después de la administración del antagonista dual de orexina, TCS 1102 (tanto intraperitoneal como intracraneal en el PVT en ratas tratadas con MAM y solución salina), y péptidos de orexina A y B (intracraneal en el PVT en ratas ingenuas).

La función inusual del sistema de dopamina en ratas tratadas con MAM se normalizó mediante la administración sistémica de TCS 1102. Para investigar el sitio potencial de acción, los péptidos A y B de orexina se administraron directamente en el PVT, donde aumentaron significativamente la población de neuronas de dopamina del área tegmental ventral. actividad en ratas de control. Además, la administración directa de TCS 1102 en el PVT reprodujo los efectos beneficiosos observados con la administración sistémica en ratas tratadas con MAM.

Tomados en conjunto, estos datos sugieren que el sistema de orexina puede representar un sitio novedoso de intervención terapéutica para la psicosis a través de una acción en la PVT.