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Última actualización web: 28/11/2021

Encefalopatía hiperamoniemica tras sobreingesta de ácido valproico

Autor/autores: Laura Martínez Sadurní , Ester Boix, Marina Angelats, Iciar Ezquiaga, Carme Masferrer, Olivia Orejas
Fecha Publicación:
Área temática: Tratamientos .
Tipo de trabajo:  Comunicación

Hospital del Mar - Parc de Salut Mar

RESUMEN

La elevación de los valores de amonio en plasma en los pacientes tratados con ácido valproico es frecuente. La hiperamoniemia puede causar encefalopatía hiperamoniemica, en algunos casos sin que se correlacione con el valor de fármaco o de amonio en plasma. Se describe el caso de un paciente varón de 58 años con diagnóstico previo de Trastorno Esquizoafectivo que ingresa en unidad de agudos de psiquiatría tras sobreingesta medicamentosa de ácido valproico en contexto de descompensación maníaca. A lo largo del ingreso cede progresivamente la sintomatología maniforme pero persisten síntomas sugestivos de encefalopatía consistentes en desorientación, bradipsíquia y desorganización del pensamiento por lo que se realiza estudio analítico que muestra hiperamoniemia. Descartándose razonablemente otros diagnósticos diferenciales como el agravamiento del episodio maníaco, el viraje depresivo y el síndrome confusional de otra causa se orienta como encefalopatía hiperamoniemica por ácido valproico y se procede a la retirada del fármaco con buena evolución clínica a pesar de resultados analíticos persistentemente alterados. La encefalopatía hiperamoniémica es una entidad poco frecuente y heterogénea tanto clínica como analíticamente. Se considera que la elevación del amonio es consecuencia de la inhibición enzimática del ciclo de la urea por parte del ácido valproico. Se recomienda la determinación analítica de los niveles de amonio en pacientes en tratados con ácido valproico con síntomas compatibles con encefalopatía pero el cribaje de niveles de amonio en pacientes asintomáticos no está indicado. El tratamiento de primera línea de la encefalopatía hiperamoniemica por valproico es la suspensión del fármaco.

Palabras clave: Valproico, Hiperamoniemia, Encefalopatía, Efecto adverso

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ENCEFALOPATÍA HIPERAMONIEMICA TRAS SOBREINGESTA DE Ácido VALPROICO
L. Martínez, O. Orejas, E. Boix, M. Angelats, I. Ezquiaga, P. Flores.
lauramsadurni@gmail. com
Valproico, Hiperamoniemia, encefalopatía, Efecto adverso
Valproate, Hyperammonemia, Encephalopathy, Adverse effect

INTRODUCCIÓN
La elevación de los valores de amonio en plasma en los pacientes en tratamiento con ácido
valproico es frecuente; se ha descrito hasta en un 50% de los pacientes. Aunque es infrecuente,
en algunos casos, la hiperamoniemia puede manifestarse clínicamente con la llamada
encefalopatía hiperamoniémica. Esta complicación se puede producir incluso en pacientes con
función hepática conservada y niveles plasmáticos de ácido valproico en rango terapéutico.

BREVE HISTORIA CLÍNICA
Paciente varón de 58 años, con diagnóstico previo de trastorno Esquizoafectivo, que ingresa en
unidad de agudos de psiquiatría tras sobreingesta medicamentosa, que incluye ácido valproico,
en contexto de descompensación maníaca. A lo largo del ingreso aparece sintomatología que
sugiere encefalopatía por lo que se realiza estudio analítico que muestra hiperamoniemia.
Motivo de consulta
Paciente traído a urgencias por Servicios de Emergencias Médicas, alertados por la madre del
paciente, que informa que éste ha realizado una sobreingesta medicamentosa de Clonazepam,
risperidona y Ácido Valproico. La madre describe, en los días anteriores a la consulta actual,
clínica maniforme que se habría iniciado tras instauración de glucocorticoides como tratamiento
farmacológico para la Colitis Ulcerosa que padece.
Antecedentes personales
El paciente vive con su madre. Tiene reconocido un grado de discapacidad del 65%, no trabaja,
cobra prestación económica. Parcialmente dependiente para las actividades básicas de la vida
diaria. Acude de forma irregular a Centro de Día.
El paciente no tiene alergias medicamentosas conocidas. Es fumador de 3 paquetes de tabaco
al día sin otros hábitos tóxicos. Tiene antecedentes de un traumatismo craneoencefálico por
accidente automovilístico a los 18 años, EPOC grave, SAHOS, obesidad grado I, hernia de hiato,
duodenitis crónica y colitis ulcerosa en seguimiento por servicio de digestivo de nuestro hospital.

Fue diagnosticado de esquizofrenia paranoide a los 25 años requiriendo varios ingresos por
descompensaciones psicóticas. En 2012 presentó la primera descompensación maníaca por lo
que el diagnóstico se modificó a trastorno Esquizoafectivo. Desde entonces ha realizado ingresos
por descompensaciones afectivas acompañadas de síntomas psicóticos en los cuales destaca
habitualmente la desorganización conductual. Realiza seguimiento psiquiátrico ambulatorio en
centro de salud mental. El tratamiento ambulatorio habitual pautado es Ácido Valproico
(1000mg/día), Flufenazina (2 ampollas de 25mg/ml al mes), risperidona (12mg/día), Clotiapina
(20mg/día), Clonazepam (1, 5mg/día), biperideno (4mg/día), Formoterol + Aclidinio, Salbutamol
y Mesalazina.
Antecedentes familiares
No existen antecedentes psiquiátricos familiares de interés.
enfermedad actual
Encontrándose previamente estable a nivel psicopatológico, la clínica actual del paciente se inicia
una semana antes de la presente consulta a urgencias, coincidiendo con alta hospitalaria del
servicio de digestivo de nuestro centro, donde estuvo ingresado por descompensación de la
colitis ulcerosa que sufre y al alta se indicó pauta descendente de Prednisona. Tras iniciar esta
pauta, el paciente presenta clínica compatible con descompensación maniforme con inquietud,
irritabilidad y desorganización conductual. En este contexto, el paciente realiza sobreingesta
medicamentosa de 2mg de Clonazepam, 27mg de risperidona y 1500mg de Ácido Valproico, sin
clara finalidad autolítica, y es traído a nuestro Servicio de Urgencias por los Servicios de
Emergencias Médicas.
Tras la realización de la historia clínica y la exploración, así como tras la estabilización a nivel
somático, se orienta el cuadro como descompensación maníaca del trastorno Esquizoafectivo de
base, promovida por el tratamiento con corticoesteroides de reciente inicio. Se procede al ingreso
en la Unidad de Hospitalización Breve de psiquiatría de nuestro centro para tratamiento y
estabilización clínica. A lo largo del ingreso en la unidad de agudos se mantiene mismo
tratamiento antipsicótico previo (risperidona y flufenazina) y eutimizante (ácido valproico).
Remite progresivamente la sintomatología maniforme pero se mantiene bradipsiquia,
desorientación parcial y desorganización del pensamiento. El paciente es derivado a la Unidad
de Subagudos de psiquiatría. Ante la sospecha de síntomas compatibles encefalopatía
hiperamoniémica leve se solicitan niveles plasmáticos de ácido valproico (83, 40 mcg/mL),
amonio (104 mcg/dL) y función hepática (valores dentro de la normalidad).
Exploración psicopatológica
Paciente somnoliento, parcialmente orientado en tiempo, orientado en espacio y en persona.
Aspecto cuidado. actitud colaboradora y contacto asintónico. Facies adecuada. Hipoproséxico y
eumnésico. Aprosódico. Discurso circunstancial, tangencial y disgregado, con pérdida de meta.
Bradipsiquia, con aumento de la latencia de respuesta. Sin anomalías en el contenido del
pensamiento. No presenta alteraciones de la sensopercepción. eutimia, humor reactivo y afecto
resonante y congruente con el discurso. No ideación tanaticolítica. sueño sin alteraciones.

Normorexia. No variaciones significativas en el peso en los últimos meses. Refiere líbido sin
alteraciones. ausencia de quejas somáticas. No refiere ni se observa sintomatología ansiosa.
Insight preservado. juicio de la realidad conservado.

EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS
Se realiza una analítica semanal de control, durante cuatro semanas consecutivas. En todas ellas
los parámetros bioquímicos incluyendo función renal, hepática e ionograma presentan valores
dentro de los rangos de normalidad. De la misma manera, el hemograma y el perfil de
coagulación, se mantienen sin alteraciones en todos los casos. Los únicos parámetros alterados
que presentan las cuatro analíticas son los niveles de ácido valproico así como los de amonio
(los valores exactos y su progresión se especifican más adelante en el apartado de "Evolución").

DIAGNÓSTICOS DIFERENCIALES
Agravamiento de episodio maníaco
La desorganización del pensamiento podría hacer pensar en un posible empeoramiento de la
clínica maníaca aunque la mejoría inicial de la clínica afectiva presentada por el paciente a su
llegada a urgencias con la reinstauración del tratamiento previo y el mantenimiento de éste sin
cambios destacables a lo largo del ingreso es poco sugerente de agravamiento del trastorno
bipolar de base. Tampoco lo sugiere el hecho que no aparezca, más allá de la desorganización
del pensamiento, otros síntomas afectivos tales como hipertimia o disforia, aumento de
actividad, ideas de aumento de capacidad, disminución de la necesidad del sueño, entre otros.
Viraje depresivo
La bradipsiquia presentada por el paciente podría orientar a un posible viraje depresivo. Se trata
de una hipótesis poco probable dada la ausencia de más síntomas congruentes con éste
diagnóstico ya el paciente no presenta hipotímia, anhedonia, apatoabulia, cogniciones
depresivas, ideas de muerte, disminución del apetito ni alteración del ritmo del sueño.
Síndome confusional de otra causa:
El paciente no presentó en ningún momento sintomatología sugestiva de proceso somático
agudo ni descompensación de antecedentes médicos concomitante que pudiera ser responsable
de síndrome confusional. Las constantes vitales fueron en todo momento, tanto a lo largo del
ingreso tanto en unidad de agudos como en subagudos, correctas. Los parámetros analíticos,
tanto bioquímicos como hematológicos, estuvieron siempre dentro de la normalidad más allá de
las alteraciones anteriomente mencionadas.

DIAGNÓSTICO DEFINITIVO
encefalopatía hiperamoniémica por valproico: la aparición de desorientación temporespacial y
bradipsiquia fluctuantes sugieren afectación neurológica aunque de baja magnitud. El
antecedente de la sobreingesta medicamentosa de ácido valproico como precipitante de la
acumulación del fármaco en el organismo, en clara correlación temporal con la aparición de la
sintomatología, la objetivación a nivel analítico del aumento de niveles sanguíneos de ácido
valproico y amonio, junto con la ausencia de datos clínicos que sugieran otro origen, orientan a
que ésta sea la causa del daño neurológico.
tratamiento APLICADO
Se procedió al descenso progresivo de la dosis de ácido valproico con control analítico de niveles
del fármaco, niveles de amonio y función hepática concomitante cada 4 días.

EVOLUCIÓN
La función hepática se mantuvo sin alteraciones en todo momento. Los niveles de ácido valproico
se redujeron a 46, 59 mcg/mL y a los siete días a 51, 50 mcg/mL. No fue así con los valores de
amonio que experimentaron en un primer momento una bajada a 70 mcg/dL pero
posteriormente se elevaron de nuevo a 90 mcg/dL. Durante el descenso de la dosis de valproico
el paciente se mantuvo estable psicopatológicamente, sin producirse cambios en la bradipsiquia
y la desorganización deL pensamiento,  sí mejorando la orientación temporoespacial.

Posteriormente, durante el proceso de descenso, y con una dosis de 300mg/día de valproico, el
paciente presentó menor bradipsiquia y el discurso se hizo más direccional y coherente sin que
la mejoría se correlacionara con los niveles plasmáticos de amonio que aumentaron a 150
mcg/dL.
Se decidió, ante persistencia de valores elevados de amonio en sangre, la retirada completa de
la pauta de ácido valproico, con continuación del control analítico y valoración de la sustitución
de tratamiento eutimizante por carbonato de litio.

ACTUALIZACIÓN SOBRE EL TEMA
Aunque la encefalopatía hiperamoniémica por ácido valproico es poco frecuente, la elevación del
amonio plasmático asintomática está presente en una proporción importante de los pacientes
que toman el fármaco. La elevación del amonio es consecuencia de la inhibición enzimática del
ciclo de la urea por parte del ácido valproico. Se cree que la hiperamoniemia induce el exceso
de producción de glutamina por parte de los astrocitos y, en última instancia, edema cerebral.
La encefalopatía hiperamoniémica por valproico es una entidad heterogénea tanto clínica como
analíticamente. Por un lado el grado de alteración cognitiva y conductual es variable. Las
manifestaciones clínicas más frecuentes son la alteración del nivel de consciencia, los síntomas
neurológicos focales y la reducción del umbral convulsivo, aunque la presentación puede ser
desde un simple aumento de la irritabilidad hasta el estado comatoso y la muerte. Se ha
postulado que el tratamiento concomitante con otros anticonvulsivantes puede precipitar la
encefalopatía por valproico.

Por otro lado, la alteración analítica de éstos pacientes puede
limitarse a la elevación de los niveles de amonio sin más hallazgos. La alteración de la función
hepática no es constante y los valores de ácido valproico en sangre no se correlacionan con el
nivel de amonio plasmático ni con la alteración clínica. En el electroencefalograma se pueden
observar cambios inespecíficos como enlentecimiento global y aumento de descargas
epileptiformes.
Se recomienda la determinación analítica de los niveles de amonio en pacientes en tratados con
ácido valproico que presentan síntomas compatibles con encefalopatía pero el cribaje de los
niveles plasmáticos de amonio en pacientes asintomáticos en tratamiento con ácido valproico no
está indicado.
El tratamiento de primera elección de la encefalopatía por valproico es la suspensión del fármaco.
Generalmente la remisión es a los pocos días aunque se han reportado recuperaciones más
prolongadas. Se ha observado que la suplementación del tratamiento con L-carnitina puede
mejorar el cuadro y, en algunos estudios, ha mostrado reducción de la mortalidad en casos
graves de encefalopatía por ácido valproico. Debe tenerse en cuenta posibles alteraciones
genéticas en las enzimas que participan en el ciclo de la urea ya que en dichos casos la evolución
a encefalopatía es más frecuente y de manejo más complejo.

BIBLIOGRAFÍA
1. Rigamonti, et al. Valproate induced hyperammonemic encephalopathy successfully treated
with levocarnitine. Journal of Clinical Neuroscience, 2014.
2. J. Wradzinski, et al. Valproate-associated Hyperammonemic Encephalopathy. Journal of
American Board Family Medicine, 2007.
3. MJ, Dealberto. Valproate-induced hyperammonaemic encephalopathy: review of 14 cases in
the psychiatric setting. International Clinical psychopharmacology, 2007.
4. AV, Chicharro. The measurement of ammonia blood levels in patients taking valproic acid:
looking for problems where they do not exist?. Epilepsy and Behavior, 2007.

XVIII Congreso Virtual Internacional de Psiquiatría
www. interpsiquis. com - febrero 2017. Psiquiatria. com

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