El análisis de más de 100. 000 aislados de SARS-CoV-2 de 117 países ha detectado muchos cambios en las proteínas estructurales, pero también una gran estabilidad.
Responsable desde 2008 del Laboratorio de epidemiología Molecular del VIH-1 del Instituto Ramón y Cajal de Investigación Sanitaria (Irycis), en el hospital Ramón y Cajal de Madrid, hasta hace un año su vida científica se centraba en estudiar la variabilidad genética del VIH y el VIH infantil, con varios proyectos de cooperación en países africanos y sudamericanos, desarrollando técnicas asequibles y rápidas de detección, evaluación de resistencias a los tratamientos, publicaciones… Pero, como les ocurrió a tantos otros investigadores, el SARS-CoV-2 captó enseguida su interés como bióloga. Su experiencia analizando las distintas variantes genéticas del VIH y las implicaciones clínicas, epidemiológicas y diagnósticas de la variabilidad del VIH, otro virus ARN, podían ser útiles frente a la pandemia.
Para ello descargaron todas las secuencias completas y parciales de SARS-CoV-2 de 117 países disponibles en la plataforma GISAID del 29 de diciembre de 2019 al 19 de septiembre de 2020, y las procesaron utilizando una herramienta bioinformática desarrollada en el propio grupo investigador (programa EpiMolBio). Después caracterizaron todos los cambios de aminoácidos que se habían producido en las cuatro proteínas estructurales del SARS-CoV-2 como resultado de las mutaciones que la continua replicación del virus causaba en su ARN. Por último, realizaron el análisis por países, por continente/regiones geográficas y a nivel global.
En las 105. 276 secuencias de virus disponibles observaron que, a pesar de la conservación extremadamente alta de las proteínas estructurales del SARS-CoV-2 (> 99%), todas presentaron cambios de aminoácido con diferentes tendencias temporales. Así, encontraron 142 cambios en 65 de los 75 aminoácidos de la envuelta, 291 cambios en 165 de los 222 residuos de la membrana, 890 cambios en 359 de los 419 residuos de la nucleocápside, y 2. 671 cambios en 1. 132 de los 1. 273 residuos de la proteína spike. La evolución de los cambios difirió por regiones geográficas y por semana epidemiológica. Los cambios más prevalentes fueron D614G (81, 5%) en la proteína spike, seguido de la combinación R203K + G204R (37%) en la proteína de la nucleocápside.
Siempre introducen cambios
A Holguín no le sorprenden tantas mutaciones. “Los virus, al multiplicarse, en su proceso de replicación, siempre introducen cambios”. ¿No sirven entonces las vacunas o, si acaso, sólo sirven temporalmente hasta que se reacondicionan para enfrentarse a las nuevas variantes? La bióloga del Ramón y Cajal tranquiliza: “El SARS-CoV-2 muta diez veces menos que cualquier otro virus de ARN. Lo prueba la elevada conservación de sus proteínas estructurales: más del 99%. En parte se debe a su capacidad autocorrectora que, aunque no es completa, permite que tenga menos cambios que otros virus ARN, como es el caso del VIH”.
Pero, al igual que la gripe, en su continua y azarosa adaptación y selección de mutaciones que favorezcan su transmisión -su supervivencia, en definitiva-, puede dar lugar a variantes o cepas que lo hagan más contagioso o más resistente a los anticuerpos neutralizantes. “Es lo que ocurre por ejemplo con la mutación N501Y, observada en las variantes británica, brasileña y sudafricana: una mutación en el dominio de unión al receptor de la proteína spike en la posición 501, donde el aminoácido asparagina (N) ha sido reemplazado por tirosina (Y), confiere una mayor afinidad hacia el receptor de entrada ACE2 y, por tanto, mejor transmisibilidad”.
Los virus ARN siempre están evolucionando y sometidos a presiones selectivas positivas y negativas. Por ello, nadie puede descartar que algunas de las mutaciones que aparecen durante la replicación de SARS-CoV-2 pudieran ser seleccionadas tras generarse y dar al virus la capacidad de escape a las vacunas. “Pero por ahora no hay garantías de que esto vaya a suceder; es demasiado pronto para sacar conclusiones”, comenta Holguín con prudencia. “No sabemos aún la verdadera eficacia de las vacunas que se están administrando, ni cuánto dura su inmunidad, ni sabemos bien el tipo de respuesta inmune que generan, si habrá que revacunarse cada temporada, si las tendremos que ir adaptando, ni tampoco conocemos cuáles son los cambios en el virus que más afectarán a la eficacia de las distintas vacunas. El tiempo nos irá enseñando las mejores estrategias y sólo la investigación podrá responder a estas preguntas”.
En su opinión, el casi centenar de vacunas en fases avanzadas de desarrollo, junto a las ya aprobadas, sí son una garantía de que podemos contener la pandemia: “Como se está viendo, unas funcionarán mejor que otras, pero el tiempo nos dirá si pueden complementarse u otorgar más o menos inmunidad frente a las actuales y frente a las nuevas variantes que vayan surgiendo”. Eso sí, “ninguna variante se salta las mascarillas”, por lo que aconseja seguir con responsabilidad las medidas de control establecidas.
'Éxito contagioso'
Sobre el ‘éxito contagioso’ del SARS-CoV-2 explica que, “a diferencia del VIH, es un virus de transmisión respiratoria, por aerosoles, que se beneficia además de una elevada proporción de asintomáticos, lo que hace muy difícil su contención y visibilidad. La gripe, por ejemplo, es entre dos y tres veces menos transmisible que el SARS-CoV-2, y éste es siete veces más mortal que la gripe. Ha sido la tercera causa de muerte en 2020, por detrás de las enfermedades cardiovasculares y del cáncer”.
En este sentido, el trabajo que acaba de publicar con su equipo aporta información valiosa para enfoques futuros de diagnóstico, tratamiento, eficacia de vacunación o diseño de vacunas dirigidas frente a las proteínas estructurales del SARS-CoV-2. Será de gran relevancia en los esfuerzos de prevención y control de la covid-19, así como para comprender mejor cómo va evolucionando este nuevo virus con el tiempo y propagándose en los distintos países.
Con la ayuda del nuevo programa bioinformático EpiMolBIO que han desarrollado, el grupo de Holguín sigue analizando ahora otras regiones del genoma del SARS-CoV-2, detectando mutaciones combinadas y estudiando nuevas variantes virales y su evolución en el tiempo.
El barullo de las clasificaciones
A la variante británica se la conoce como 20I/501Y. V1, VOC 202012/01 o B. 1. 1. 7, a la sudafricana como 20H/501Y. V2 o B. 1. 351 y a la brasileña, con 17 mutaciones exclusivas, como P. 1, 20J/501Y. V3 y B. 1. 1. 28. La mutación específica D614G, que desde hace unos meses se ha impuesto a la 614D, la comparten estas tres variantes.
¿A qué se debe tal batiburrillo de números e iniciales? “Para el VIH ya se han consensuado tipos, grupos, subtipos, sub-subtipos y recombinantes -explica África Holguín-, pero con las variantes del SARS-CoV-2 no hay unanimidad y sí varias entidades que las clasifican cada una a su manera”.
Hasta diciembre de 2020, la iniciativa de ciencia global GISAID había identificado siete clados: O, S, L, V, G, GH y GR. También hasta diciembre de 2020, la plataforma suizo-estadounidense Nextstrain había clasificado cinco: 19A, 19B, 20A, 20B y 20C. En noviembre pasado, un equipo de la Universidad Rey Abdullah, de Arabia Saudí, publicó en International Journal of Infectious Diseases cinco clados globales: G614, S84, V251, I378 y D392. El equipo de Andrew Rambaut, de Biología Evolucionista de la Universidad de Edimburgo, propuso el año pasado en Nature Microbiology que se empleen varios linajes para los subtipos de SARS-CoV-2, que en febrero de este año se han actualizado a seis: A, B, B. 1, B. 1. 1, B. 1. 177, B. 1. 1. 7 (el B. 1 ha sido subdividido en más de 70 sublinajes).
Hay también un cluster 5 definido por el Danish State Serum Institute tras las mutaciones aparecidas en granjas danesas de visones. No hace mucho han aparecido las variantes B. 1. 429/CAL. 20C, de California, la B. 1. 525 o VUI-202102/03, de Nigeria, que ya le habían adjudicado la B. 1. 1. 207, y hay otra en estudio en Nueva York. Y el activo equipo de Federico Martinón, de la Universidad de Santiago de Compostela, ha seleccionado cinco linajes principales en nuestro país: A2a5, B3a, B9, A2a4 y A2a10.
Clados, linajes, mutaciones, variantes, cepas… Bastante incomprensible, no ya para los profanos, sino incluso para los expertos. ¿Hay límites definidos? ¿Cuántas mutaciones se requieren para pasar de una a otra escala de diferenciación? ¿Qué porcentajes de homología genética marcan las fronteras? En el magnífico Glosario de covid-19 inglés-español de Tremédica y Cosnautas, que cuenta con la participación de Fernando Navarro, colaborador de DM y conocido experto en terminología médica, aludiendo al término mutant especifican que, “en virología, los términos isolate, mutant, strain, type y variant se usan a menudo de manera laxa como si fueran sinónimos o intercambiables”.
La Organización Mundial de la Salud, en una de sus últimas reuniones, ha dicho que está trabajando en una clasificación homogénea, pero que no quiere denominaciones referidas a países para no estigmatizar a nadie. La intención es buena, pero con los antecedentes que existen no será fácil una clasificación digerible. Al fin y al cabo, y pese a las alusiones nacionales, lo más claro -y lo más empleado- son 'las variantes británica, sudafricana, brasileña y demás'. Aunque nos pueda molestar y sabiendo que no se originó en nuestro país, en todo el mundo se conoce a la gripe de 1918 como ‘gripe española’.
