Autor/autores:
JOSUÉ SPURRIER, LA SHAE NICHOLSON, XIAOTIAN T. COLMILLO...(et.al)
La pérdida sináptica mediada por microglía contribuye al desarrollo de alteraciones cognitivas en la enfermedad de Alzheimer (EA). Sin embargo, queda por dilucidar la base de este ataque inmunitario a las sinapsis. El tratamiento con el modulador alostérico silencioso (SAM) del receptor metabotrópico de glutamato 5 (mGluR5), BMS-984923, previene la señali...
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La pérdida sináptica mediada por microglía contribuye al desarrollo de alteraciones cognitivas en la enfermedad de Alzheimer (EA). Sin embargo, queda por dilucidar la base de este ataque inmunitario a las sinapsis.
El tratamiento con el modulador alostérico silencioso (SAM) del receptor metabotrópico de glutamato 5 (mGluR5), BMS-984923, previene la señalización sináptica aberrante inducida por el oligómero β-amiloide mientras preserva la respuesta fisiológica del glutamato.
Aquí, mostramos que el BMS-984923 oral ocupa efectivamente los sitios mGluR5 del cerebro visualizados por [ 18 F]FPEB tomografía por emisión de positrones (PET) a dosis que se ha demostrado que son seguras en roedores y primates no humanos.
En modelos de ratones envejecidos de AD ( APPswe/PS1 Δ E9 que sobreexpresan transgénico y App NL-GF / hMaptdoble knock-in), el tratamiento con SAM restauró por completo la densidad sináptica medida por [ 18 F]SynVesT-1 PET para SV2A y por histología, y el beneficio terapéutico persistió después del lavado del fármaco.
La acumulación de fosfo-TAU en ratones doble knock-in también se redujo con el tratamiento con SAM. La transcriptómica de un solo núcleo demostró que el tratamiento con SAM en ambos modelos normalizó los patrones de expresión en mucho mayor medida en las neuronas que en la glía.
Por último, el tratamiento evitó la localización sináptica del componente del complemento C1Q y la inmersión sináptica en ratones con AD. Por lo tanto, la modulación selectiva de mGluR5 revirtió los cambios en la expresión génica neuronal para proteger las sinapsis del daño causado por mediadores microgliales en roedores.
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