Un ensayo aleatorizado del profármaco 4-clorokinurenina del antagonista del sitio de glicina del receptor de N-metil-D-aspartato en la depresión resistente al tratamiento

RESUMEN

La ketamina tiene efectos antidepresivos de acción rápida, pero se asocia con efectos psicotomiméticos y otros efectos adversos. Un ácido 7-cloroquinurénico es un antagonista potente y específico del receptor de N-metil-D-aspartato del sitio de la glicina, pero atraviesa la barrera hematoencefálica de manera ineficaz. Su profármaco, L-4-cloroquinurenina (4-Cl-KYN), ejerce efectos antidepresivos agudos y sostenidos en roedores y no se han informado efectos psicotomiméticos ni en roedores ni en voluntarios sanos. Este estudio examinó si el 4-Cl-KYN tiene efectos antidepresivos rápidos en personas con depresión resistente al tratamiento.

Después de un período sin fármaco de 2 semanas, 19 participantes con depresión resistente al tratamiento fueron asignados al azar para recibir dosis orales diarias de monoterapia con 4-Cl-KYN (1080 mg / d durante 7 días, luego 1440 mg / d durante 7 días) o placebo durante 14 días de forma aleatoria, controlada con placebo, doble ciego y cruzada. La medida de resultado primaria fue la puntuación de la escala de Calificación de depresión de Hamilton, evaluada en varios momentos durante un período de 2 semanas; Las medidas de resultado secundarias incluyeron puntuaciones adicionales en la escala de calificación. Las medidas farmacocinéticas de ácido 7-cloroquinurénico y 4-Cl-KYN y las evaluaciones farmacodinámicas se obtuvieron longitudinalmente e incluyeron niveles de glutamato cerebral por espectroscopia de resonancia magnética 1H, imágenes de resonancia magnética funcional en estado de reposo y medidas en plasma y líquido cefalorraquídeo de metabolitos de quinurenina y factores neurotróficos .

Los modelos lineales mixtos no detectaron efectos del tratamiento, según la evaluación de las medidas de resultado primarias y secundarias. No se observaron diferencias para ninguno de los índices biológicos periféricos o centrales ni para los efectos adversos en ningún momento entre los grupos. Un 4-Cl-KYN fue seguro y bien tolerado, con eventos adversos asociados generalmente mínimos.

En este pequeño ensayo cruzado, la monoterapia con 4-Cl-KYN no ejerció efectos antidepresivos en las dosis y la duración del tratamiento estudiadas.

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