La patología de la esquizofrenia traducida inversamente al ratón muestra hiperactividad hipocampal, comportamientos psicóticos y eventos hipersincrónicos

Introducción

Décadas de investigación sobre la función del lóbulo temporal medial han generado un creciente interés en entender cómo la disfunción del hipocampo contribuye a resultados clínicos relevantes, incluyendo el desarrollo de psicosis.

Estudios post-mortem en cerebros de pacientes con esquizofrenia han mostrado una disminución en la expresión del subunidad GluN1 del receptor NMDAR, localizada específicamente en el giro dentado (DG), acompañada de hiperactividad en las subregiones CA3 y CA1 del hipocampo. Sin embargo, los mecanismos subyacentes a esta hiperactividad como posible biomarcador de psicosis siguen sin esclarecerse.

Objetivo

Para abordar esta brecha, desarrollamos un modelo murino de retrotraducción dirigido a estudiar las alteraciones neuronales críticas observadas en humanos. Basados en un modelo previo de eliminación específica de GluN1 en el DG, en el cual se observa hiperactividad hipocampal y fenotipos conductuales relevantes para la psicosis, diseñamos un nuevo enfoque experimental.

Métodos

Expresamos un DREADD inhibidor (pAAV-CaMKIIa-hM4D(Gi)-mCherry) en las células granulares del giro dentado de ratones C57BL/6J. La inhibición continua del DG se logró administrando Compound 21 (C21) durante 21 días, tanto en adolescentes (6 semanas de edad) como en adultos (10 semanas de edad). Posteriormente, se evaluaron:

- La actividad neuronal en subregiones hipocampales mediante expresión de cFos,

- El comportamiento cognitivo dependiente del hipocampo (memoria de trabajo espacial y cognición social),

- La actividad de campo local del hipocampo, utilizando un electrodo intracerebral para el monitoreo continuo.

Resultados

La inhibición del DG durante la adolescencia indujo:

- hiperactividad significativa en CA3 y CA1,

- Déficits en cognición social y memoria de trabajo espacial,

- Incremento en la actividad sincrónica espontánea, detectada como eventos hiper-sincrónicos (HSEs) en los potenciales de campo local.

Por el contrario, la inhibición del DG en la edad adulta no replicó estos efectos, sugiriendo una ventana de sensibilidad crítica durante el desarrollo en la que el hipocampo es particularmente vulnerable a perturbaciones funcionales.

Conclusión

Estos hallazgos indican que la inhibición funcional del DG durante la adolescencia puede desencadenar hiperactividad hipocampal persistente y fenotipos conductuales tipo psicosis en ratones, apoyando la hipótesis de que existe un período de vulnerabilidad en el neurodesarrollo crucial para la emergencia de biomarcadores de psicosis. Futuras investigaciones deberán explorar los mecanismos moleculares específicos y las posibles intervenciones tempranas para prevenir esta disfunción.

Para acceder al texto completo consulte las características de suscripción de la fuente original:https://www.nature.com/