Autor/autores:
Eske M. Derks y Eric R. Gamazon
Los estudios genéticos a gran escala han identificado cientos de asociaciones estadísticas sólidas entre las variantes genéticas y el riesgo de trastornos mentales, como la depresión y la esquizofrenia. Estos hallazgos proporcionan evidencia clara de una arquitectura poligénica de esos trastornos, es decir, el riesgo de enfermedad está influenciado ...
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Los estudios genéticos a gran escala han identificado cientos de asociaciones estadísticas sólidas entre las variantes genéticas y el riesgo de trastornos mentales, como la depresión y la esquizofrenia. Estos hallazgos proporcionan evidencia clara de una arquitectura poligénica de esos trastornos, es decir, el riesgo de enfermedad está influenciado por miles de variantes genéticas con pequeños efectos individuales.
Debido a la naturaleza poligénica de los trastornos mentales, los mecanismos genéticos reales subyacentes a las vías fisiopatológicas siguen siendo en gran medida desconocidos. Un desafío clave es dilucidar las consecuencias moleculares posteriores a las asociaciones genéticas. Aquí ilustramos el valor de integrar la genética y la transcriptómica (es decir, el estudio del nivel y la regulación de la expresión génica en células humanas) y cómo este enfoque ha mejorado nuestra comprensión de los mecanismos biológicos subyacentes al riesgo de enfermedad psiquiátrica. Discutimos además cómo esta metodología puede contribuir al desarrollo de terapias mejoradas para los trastornos mentales.
Determinar las consecuencias moleculares posteriores de los factores de riesgo genético para la enfermedad psiquiátrica es un desafío por dos razones. Primero, la mayoría de los factores de riesgo genéticos asociados con la enfermedad se encuentran en regiones no codificantes del genoma, lo que sugiere que estas variantes genéticas actúan a través de la regulación de la expresión génica en lugar de alterar directamente el producto proteico. Segundo, debido al extenso desequilibrio de ligamiento (LD) en el genoma, los estudios genéticos por sí solos no pueden distinguir las variantes causales de las variantes no funcionales correlacionadas dentro de un bloque de LD. De hecho, la variante genética solo puede estar estadísticamente correlacionada con el riesgo de enfermedad y, por lo tanto, puede no proporcionar información útil sobre los mecanismos causales de la enfermedad. Por lo tanto, es importante extender los estudios genéticos integrando medidas intermedias funcionalmente relevantes que reflejen los mecanismos de la enfermedad molecular (es decir, la expresión génica).
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