El trastorno por consumo de alcohol (AUD) es un trastorno genético complejo caracterizado por problemas derivados del consumo excesivo de alcohol. La identificación de variaciones genéticas funcionales que contribuyen al riesgo de AUD es un objetivo importante.
El empalme alternativo del ARN media el flujo de información genética desde el ADN hasta la expresión génica y amplía la diversidad del proteoma. Preguntamos si el empalme alternativo podría ser un factor de riesgo para AUD.
En este documento, utilizamos un enfoque basado en la aleatorización mendeliana (MR) para identificar los exones omitidos (el evento de empalme predominante en el cerebro) que contribuyen al riesgo de AUD.
Los datos de genotipos y RNA-seq del CommonMind Consortium se utilizaron como conjunto de datos de entrenamiento para desarrollar modelos predictivos que vinculan genotipos individuales con la omisión de exón en la corteza prefrontal. Resultado de empalme regulado por cis y rasgos relacionados con AUD.
Identificamos 27 eventos de omisión de exón que se predijo que afectarían el riesgo de AUD; seis de estos fueron replicados en el Estudio Australiano de Familias Gemelas sobre el trastorno por Consumo de alcohol. Sus genes huésped son DRC1 , ELOVL7 , LINC00665 , NSUN4 , SRRM2 y TBC1D5 .
Los impactos inferidos por MR del ELOVL7el exón omitido en el riesgo de AUD se apoyó aún más en cuatro estudios adicionales de asociación de todo el genoma a gran escala.
Además, este exón contribuyó a cambios en los volúmenes de materia gris en múltiples regiones del cerebro, incluida la corteza visual que se sabe que está involucrada en AUD.
En conclusión, este estudio proporciona pruebas sólidas de que el empalme alternativo del ARN afecta la susceptibilidad a AUD y agrega nueva información sobre genes y vías relevantes para AUD.
Nuestro marco también es aplicable a otros tipos de eventos de empalme y otros trastornos genéticos complejos.
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