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Metilación del ADN en el trastorno por consumo de cocaína: un enfoque de todo el epigenoma en la corteza prefrontal humana

  • Autor/autores: Poisel, Zillich, Streit...(et.al)



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Artículo | 29/10/2023

Antecedentes El trastorno por consumo de cocaína (CUD) se caracteriza por una pérdida de control sobre la ingesta de cocaína y se asocia con alteraciones estructurales, funcionales y moleculares en el cerebro humano. A nivel molecular, se supone que las alteraciones epigenéticas contribuyen a los cambios cerebrales funcionales y estructurales de mayor nivel observados ...

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Antecedentes


El trastorno por consumo de cocaína (CUD) se caracteriza por una pérdida de control sobre la ingesta de cocaína y se asocia con alteraciones estructurales, funcionales y moleculares en el cerebro humano. A nivel molecular, se supone que las alteraciones epigenéticas contribuyen a los cambios cerebrales funcionales y estructurales de mayor nivel observados en la CUD. La mayor parte de la evidencia de cambios epigenéticos asociados con la cocaína proviene de estudios en animales, mientras que solo unos pocos estudios se han realizado con tejido humano.


Métodos


Investigamos las firmas de metilación del ADN de CUD en todo el epigenoma en tejido cerebral humano post mortem del Área 9 de Brodmann (BA9). Se obtuvo un total de N = 42 muestras de cerebro BA9 de N = 21 personas con CUD y N = 21 personas sin diagnóstico de CUD. Realizamos un estudio de asociación de todo el epigenoma y analizamos las regiones diferencialmente metiladas (DMR) asociadas a CUD. Para evaluar el papel funcional de la metilación diferencial asociada a CUD, realizamos análisis de enriquecimiento de Gene Ontology y caracterizamos las redes de cometilación mediante un análisis de red de correlación ponderada. Investigamos más a fondo la edad epigenética en CUD utilizando relojes epigenéticos para la evaluación de la edad biológica.


Resultados


Si bien ningún sitio CpG se asoció con CUD en la significación de todo el epigenoma en BA9, detectamos un total de 20 DMR asociados con CUD. Después de la anotación de DMR en genes, identificamos NPFFR2 y KALRN para los cuales se conoce un papel previo en la respuesta conductual a la cocaína en roedores. Tres de los cuatro módulos de cometilación asociados a CUD identificados estaban funcionalmente relacionados con la neurotransmisión y la neuroplasticidad. Las redes de interacción proteína-proteína derivadas de los genes centrales del módulo revelaron varios genes relacionados con la adicción como nodos altamente conectados, como CACNA1C, NR3C1 y JUN. En BA9, observamos una tendencia hacia la aceleración de la edad epigenética en individuos con CUD que se mantuvo estable incluso después del ajuste de las covariables.


Conclusión


Los resultados de nuestro estudio destacan que CUD está asociado con diferencias en todo el epigenoma en los niveles de metilación del ADN en BA9, particularmente relacionado con la señalización sináptica y la neuroplasticidad. Esto respalda los hallazgos de estudios previos que informan sobre el fuerte impacto de la cocaína en los neurocircuitos en la corteza prefrontal humana. Se necesitan más estudios para dar seguimiento al papel de las alteraciones epigenéticas en la CUD centrándose en la integración de firmas epigenéticas con datos transcriptómicos y proteómicos.


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