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Última actualización web: 16/05/2022

Identificación de genes clave, vías y redes reguladoras de miRNA / mRNA de la depresión inducida por estrés leve en el núcleo accumbens mediante análisis bioinformático integrado

Artículo | Neuropsiquiatria | 15/04/2019

  • Autor(es): Ma K, Zhang HX, Wei GH...(et.al)
  • Título original: Identification of key genes, pathways and miRNA/mRNA regulatory networks of CUMS-induced depression in nucleus accumbens by integrated bioinformatics analysis
  • Fuente: Neuropsychiatric Disease and Treatment
  • Referencia: VOL 2019- Num 15- Pags. 685-700
RESUMEN

El trastorno depresivo mayor (TDM) es un trastorno mental recurrente y devastador, que afecta a más de 350 millones de personas en todo el mundo y tiene un costo sustancial en la salud pública y financiera para la sociedad. Por lo tanto, existe una importante necesidad de descubrir terapias innovadoras para tratar la depresión de manera eficiente.

La disfunción inducida por el estrés en el subtipo de células neuronales y el cambio de la plasticidad sináptica y la plasticidad estructural del núcleo accumbens (NAc) están implicados en la sintomatología de la depresión. Sin embargo, los mecanismos moleculares y epigenéticos y el estrés de los cambios patológicos de la NAc en la depresión siguen siendo esquivos.

En este estudio, los ratones del grupo de tratamiento se trataron continuamente con el estrés leve impredecible crónico (CUMS, por sus siglas en inglés) hasta que se encontró la expresión de conductas similares a la depresión. La depresión se confirmó con preferencia de sacarosa, alimentación con supresión de la novedad, natación forzada y pruebas de suspensión de cola.

Aplicamos la secuenciación de ARN de alto rendimiento para evaluar la expresión de microARN y los perfiles transcripcionales en el tejido NAc de los comportamientos similares a la depresión de los ratones y ratones de control. La red reguladora de miRNAs / mRNAs fue construida en base a la secuencia de ARN de alto rendimiento y las predicciones del software de bioinformática.

Un total de 17 miRNAs y 10 mRNAs fueron significativamente regulados al alza en el NAc de ratones inducidos por CUMS con comportamientos similares a la depresión, y 12 miRNAs y 29 mRNAs fueron regulados a la baja.

Una serie de análisis bioinformáticos mostraron que estos miARN alterados predijeron el ARNm objetivo y los ARNm expresados diferencialmente se enriquecieron significativamente en la vía de señalización de MAPK, sinapsis GABAérgica, sinapsis dopaminérgica, citoquina-citoquina, orientación axón, regulación de la autofagia, etc. Además, el ensayo de informe de luciferasa dual y los resultados de qRT-PCR validaron la red reguladora de miARN / ARNm.

Los deterioros de las sinapsis GABAérgicas, las sinapsis dopaminérgicas, la síntesis de neurotransmisores y la vía apoptótica asociada a la autofagia se asocian con el mecanismo patológico molecular de la depresión inducida por CUMS.

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ABSTRACT

Introduction: Major depressive disorder (MDD) is a recurrent, devastating mental disorder, which affects >350 million people worldwide, and exerts substantial public health and financial costs to society. Thus, there is a significant need to discover innovative therapeutics to treat depression efficiently. Stress-induced dysfunction in the subtype of neuronal cells and the change of synaptic plasticity and structural plasticity of nucleus accumbens (NAc) are implicated in depression symptomology. However, the molecular and epigenetic mechanisms and stresses to the NAc pathological changes in depression remain elusive.
Materials and methods: In this study, treatment group mice were treated continually with the chronic unpredictable mild stress (CUMS) until expression of depression-like behaviors were found. Depression was confirmed with sucrose preference, novelty-suppressed feeding, forced swimming, and tail suspension tests. We applied high-throughput RNA sequencing to assess microRNA expression and transcriptional profiles in the NAc tissue from depression-like behaviors mice and control mice. The regulatory network of miRNAs/mRNAs was constructed based on the high-throughput RNA sequence and bioinformatics software predictions.
Results: A total of 17 miRNAs and 10 mRNAs were significantly upregulated in the NAc of CUMS-induced mice with depression-like behaviors, and 12 miRNAs and 29 mRNAs were downregulated. A series of bioinformatics analyses showed that these altered miRNAs predicted target mRNA and differentially expressed mRNAs were significantly enriched in the MAPK signaling pathway, GABAergic synapse, dopaminergic synapse, cytokine–cytokine receptor interaction, axon guidance, regulation of autophagy, and so on. Furthermore, dual luciferase report assay and qRT-PCR results validated the miRNA/mRNA regulatory network.
Conclusion: The deteriorations of GABAergic synapses, dopaminergic synapses, neurotransmitter synthesis, as well as autophagy-associated apoptotic pathway are associated with the molecular pathological mechanism of CUMS-induced depression.


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Etiquetas: estrés, depresión, núcleo accumbens, miARN, ARNm


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