EL CEREBRO HUMANO Y LA ESQUIZOFRENIA

EL cerebro HUMANO Y LA ESQUIZOFRENIA
THE HUMAN BRAIN AND SCHIZOPHRENIA
Segundo Mesa Castillo
hospital Psiquiátrico de la Habana
segundo@infomed. sld. cu
esquizofrenia, virus, Microscopía electronica, cerebro.
Echizophrenia, virus, Electron microscopy, Brain.

RESUMEN
El abordaje de la investigación de la esquizofrenia a través de imágenes se ha caracterizado por
la introducción de nuevas tecnologías con este propósito. Dependiendo del mayor o menor grado
del poder de resolución de la tecnología aplicada es posible investigar la enfermedad en
diferentes dimensiones. Algunas de estas investigaciones no están limitadas solamente por la
resolución de la tecnología utilizada sino por dificultades de distinta naturaleza que no han
permitido alcanzar los resultados deseados. Este es el caso de los estudios post-mortem en
pacientes esquizofrénicos, especialmente cuando se utilizan técnicas de microscopía electrónica.
Hasta donde sabemos solamente existe un trabajo en la literatura médica donde dos estructuras
del sistema límbico ­ el núcleo amigdalino y el hipocampo ­ de pacientes esquizofrénicos han
sido estudiados por medio de esta técnica, que comenzamos a partir de 1977. Desde entonces
y mediante diferentes técnicas de imagen se ha comprobado la importancia de esas estructuras
en la fisiopatología de la enfermedad. En este trabajo algunos de esos resultados son
presentados así como su relación con la hipótesis viral planteada para la enfermedad.

ABSTRACT
The boarding of schizophrenia research through images has been characterized by the
introduction of new technologies with this purpose. Depending on the larger or smaller degree
of the resolution power of the applied technology we can investigate the illness in different
dimensions. Some of these researches have not been limited alone for the resolution power of
the used technique but for difficulties of different nature that have prevented to achieve the
objectives that were looked for. This is the case of post-mortem studies in schizophrenic patients
especially when an ultramicroscopic technique has been used. Up to where we know only a work
exists in the medical literature where two structures of the limbic system - the amygdaline nuclei
and the hippocampus- of schizophrenic patients have been studied by means of this technique
starting from 1977. From that date and by means of different image techniques it has been
proven the importance of both structures in the physio-pathology of the illness. In this work
some of these results were presented and their relationship with the viral hypothesis outlined
for the illness.


INTRODUCCIÓN
La enfermedad mental se impone como un gran reto social debido a su incidencia y prevalencia,
su potencial cronicidad y severidad y las consecuencias para la familia y la sociedad en general.
La esquizofrenia y la demencia constituyen los problemas prioritarios de la salud mental a nivel
mundial independientemente de las características sociales o económicas de los diferentes
paises. La esquizofrenia con una prevalencia de 1 por 100 habitantes tiene una gran repercusión
humana, económica y social por afectar al individuo en plena etapa productiva. Cerca del 50%
de los casos se incapacitan de por vida para el estudio, el trabajo y la vida social plena. También
incapacita a uno o más miembros de la familia los que deben cuidar del paciente. Tiene un
elevado costo directo por atención médica e indirecto por lo que dejan de producir pacientes y
familiares cuidadores más un costo intangible por el sufrimiento que produce en el paciente, en
familiares, amigos y en la sociedad en general. En el 75% de los casos la enfermedad aparece
entre los 16 y 25 años de edad. La etiología de la enfermedad es aún desconocida y se han
considerado factores hereditarios predisponentes que interactúan con factores ambientales
prenatales. Es considerada por numerosas evidencias una enfermedad de etiología orgánica en
la que el cerebro está afectado en forma directa o indirectamente. Las técnicas de imagen
modernas han demostrado que areas del sistema límbico del cerebro son las más lesionadas en
la enfermedad las que han sido llamadas regiones de interés (rdis). Estos estudios deben
conducir investigaciones a nivel celular con el objeto de aclarar los hallazgos obtenidos a nivel
macroscópico sin embargo son pocos los estudios con técnicas ultraestructurales microscópicas,
con el uso del microscopio electrónico [diap. 7-11].

MATERIAL Y MÉTODOS
Microscopía electrónica
PACIENTES. Sistema nervioso. Se estudiaron para microscopía óptica y electrónica muestras de
tejido nervioso de un total de l6 pacientes fallecidos en el hospital Psiquiátrico de la Habana con
criterio diagnóstico para la investigación de esquizofrenia [1] y con diferentes formas clínicas de
la enfermedad y 10 controles fallecidos de causas no relacionadas con enfermedad neurológica,
psiquiátrica, ni infecciosa procedentes del hospital Oncológico de la Habana y del hospital Naval.
Las muestras correspondieron en todos los estudios a núcleo amigdalino, hipocampo y corteza
auditiva primaria del hemisferio cerebral izquierdo [Diap. 17-19].

De los 16 pacientes

esquizofrénicos estudiados, 8 (50%) tenían menos de 40 años de edad y se encontraban en el
período productivo de la enfermedad. tabla.


tabla PACIENTES ESQUIZOFRÉNICOS ESTUDIADOS

CASO EDAD

SEX0

DIAGNÓSTICO

CAUSA DE MUERTE

1

49

m

esquizofrenia residual

trombo embolismo pulmonar

2

32

m

esquizofrenia residual

perforación gástrica

3

57

m

esquizofrenia indiferenciada

neoplasia del pulmón

4

37

m

esquizofrenia paranoide

bronco aspiración

5

57

f

esquizofrenia paranoide

bronco aspiración

6

56

f

esquizofrenia indiferenciada

bronco aspiración

7

31

m

esquizofrenia paranoide

bronco pneumonía

8

46

m

esquizofrenia residual

bronco pneumonía

9

52

f

esquizofrenia indiferenciada

bronco pneumonía

10

39

f

esquizofrenia indiferenciada

necrosis renal aguda

11

36

m

esquizofrenia residual

edema cerebral

12

31

m

esquizofrenia paranoide

trombo embolismo pulmonar

13

64

m

esquizofrenia indiferenciada

trombo embolismo pulmonar

14

32

m

esquizofrenia catatónica

infarto del miocardio

15

43

m

esquizofrenia residual

bronco aspiración

16

31

m

esquizofrenia paranoide

bronco pneumonía

Los cerebros fueron obtenidos dentro de las primeras cuatro horas después de producirse el
fallecimiento previo consentimiento informado y con la aprobación del Comité de Ética de cada


Institución. Se realizó un corte longitudinal que dividió al cerebro en sus dos hemisferios y fue
seleccionado el hemisferio cerebral izquierdo en todos los casos. De este hemisferio se tomó la
porción media de la primera circunvolución temporal transversa de Heschl. Se realizó un corte
transversal a 2 cm por delante del rodete del cuerpo calloso. A ese nivel se tomó muestra del
hipocampo orientándonos por la superficie ventricular del mismo. Se realizó otro corte
transversal a 2, 5 cm por detrás de la rodilla del cuerpo calloso y paralelo al corte anterior
obteniéndose muestras del núcleo amigdalino del cual se tomaron los tercios superior e inferior
[Diap. 16-19]. Cada una de las muestras se dividió en fragmentos más pequeños entre 2 y 3
mm, que fueron colocados en frascos independientes, previamente rotulados y tapados con
papel negro para identificación posterior y protección de los fijadores de microscopía electrónica
en su interior.
patología experimental. Se inocularon con LCR de la paciente L. M. S. con criterio diagnóstico para
la investigación de esquizofrenia hebefrénica [2], diez huevos de un día de incubación. La
inoculación se realizó en la cámara de aire con una décima de cc de LCR, continuándose el
proceso normal de incubación. Dos días después se pusieron a incubar siete huevos controles
inoculados con una décima de cc de agua destilada (5 en incubadora y 2 en gallina). Al terminar
el proceso de incubación se sacrificaron los pollos recién nacidos (inoculados y controles)
haciéndose trepanación del cráneo y obteniendo en todos los casos el hemisferio cerebral
izquierdo, estudiándose para técnicas de microscopía electrónica e inmuno-electromicroscopía 6
pollos inoculados con LCR y 3 controles inoculados con agua destilada, procediéndose a su
fijación inmediata.
Fetos. Estudios prenatales. Previo consentimiento informado y con la aprobación del Comité de
Ética del hospital Psiquiátrico de la Habana, se obtuvieron muestras de la punta del lóbulo
temporal izquierdo de cinco fetos de 16 semanas de tiempo de gestación, abortados por
indicaciones médicas, de madres esquizofrénicas con criterio diagnóstico [1] y 3 fetos de madres
sin antecedentes de enfermedades psiquiátricas. Las muestras, una vez obtenidas, se fijaron en
glutaraldehído-paraformaldehído siendo transportadas al laboratorio de microscopía electrónica
para la realización de las técnicas de microscopía electrónica: técnica general para microscopía
electrónica de transmisión e inmuno-electromicroscopía.
TÉCNICA DE INVESTIGACIÓN EN PACIENTES, ANIMALES EXPERIMENTALES, FETOS DE MADRES
ESQUIZOFRÉNICAS Y CONTROLES. El material una vez fijado se trasladó a una temperatura de
4º C a los laboratorios de microscopía electrónica. La técnica de microscopía electrónica fue la
siguiente: fijación en glutaraldehído al 3, 2% en buffer fosfato (Millonig) 0, 15M pH 7, 4, durante
una hora a 4 ºC y lavado con buffer posteriormente. Sección de las muestras y lavado durante
la noche en buffer a 4 º C. Posteriormente, fijación con tetróxido de osmio al 2% en buffer
fosfato durante una hora a 4 º C y lavado dos veces con solución buffer por cinco minutos cada
vez a la misma temperatura. La deshidratación se hizo en alcohol al 50 y 70%, durante cinco
minutos en cada fase, a la misma temperatura, y en alcohol absoluto en tres ocasiones, 10
minutos en cada ocasión, a temperatura ambiente. La inclusión se realizó en Epon 812.
Inmunoelectromicroscopía. En cinco de los 16 pacientes esquizofrénicos estudiados por técnicas
convencionales de microscopía electrónica se realizaron,  además, técnicas
inmunoelectromicroscópicas, así como en dos de los 10 controles. Iguales técnicas se utilizaron
en los animales experimentalmente inoculados y en los fetos. Se procedió a la fijación post
mortem de las muestras correspondientes a la corteza auditiva primaria, hipocampo y núcleo
amigdalino del hemisferio cerebral izquierdo en los pacientes y muestras de la punta del lóbulo
temporal izquierdo en los animales experimentalmente inoculados y en los fetos. Después de
dos lavados en buffer fosfato, se procedió, posteriormente, al bloqueo de la peroxidasa endógena
con metanol más peróxido de hidrógeno, durante 30 minutos a temperatura ambiente.

Se lavó con PBS (solución de buffer fosfato) 15 minutos varios cambios. Se lavó con Tris 3 (hidroximetilamino-metano) por 5 minutos, se usó suero normal de chivo 1/5. Se trató con diamino-bencidina
(DAB), ocho minutos, a temperatura ambiente Posteriormente, se añadió el antisuero antiherpes simplex hominis tipo I unido a peroxidasa [Dako Lab. ] durante 24 horas, procediéndose
después al lavado con Tris 3 por 15 minutos, alcohol al 30% durante 5 minutos, al 50% durante
5 minutos, al 70% durante 10 minutos y alcohol absoluto 3 por 20 minutos. Óxido de propileno
3 por 15', procediéndose a la inclusión en epoxi-resina Epon 1 durante 60 minutos, Epon II
durante toda la noche, terminándose la inclusión definitiva. Se hicieron inclusiones para bloques
con diluciones del antisuero al 1:20 y al 1:50, así como para bloques controles. En los pacientes,
dos de las muestras estudiadas se utilizaron técnicas de oro coloidal de 10 nm unidas a
anticuerpo anti-herpes simplex hominis tipo I.
Las técnicas de microscopía óptica realizadas previa fijación en formol fueron las siguientes:
hematoxilina-eosina, luxol-fastblue, oil red, rojo congo y coloración combinadas para fibras y
células del sistema nervioso con solución de luxol y cresyl violeta.

RESULTADOS
Pacientes
El aspecto más significativo en el estudio de los cortes con el microscopio óptico en las muestras
procedentes de pacientes esquizofrénicos fueron las alteraciones encontradas en las neuronas.
En éstas se pudieron observar todas las formas de degeneración neuronal; el rasgo más
destacado fue la ausencia de la cromatina nuclear con un núcleo en ocasiones "vacío"; la
retracción celular con hipercromía o el balonamiento con desaparición del núcleo en ocasiones.
Las alteraciones citoplasmáticas consistieron fundamentalmente en el depósito de una sustancia
que fijaba bien los colorantes para lípidos y la frecuente desaparición del citoplasma con
conservación relativa del núcleo. Otro rasgo sobresaliente fue el importante depósito de
sustancias lipídicas alrededor de los vasos y en el espacio subependimario en forma difusa, así
como la presencia de gránulos redondeados también de localización más frecuente
subependimaria y perivascular que captaban bien el ácido per-iódico de Schiff. Contrastaron con
las alteraciones encontradas en las neuronas, las pocas que fueron observadas en el resto de
los elementos celulares del sistema nervioso, excepto cierto grado de satelitosis perineuronal.
Otro aspecto que es necesario destacar al examen con el microscopio de luz, fueron las
alteraciones en los vasos de mediano y pequeño calibres. Estas alteraciones consistieron en
aumento de su número, con distorsión de la pared y agrandamiento de sus diámetros, tanto en
sentido longitudinal como del grosor de los cortes transversales. No se observó desmielinización,
reacción inflamatoria ni microglial. Todas las alteraciones señaladas fueron más significativas en
el núcleo amigdalino, tanto de las muestras procedentes del tercio superior, como las que
procedían del tercio inferior [Diap. 20-22].
Sistema nervioso. Microscopía electrónica
1.

2. Alteraciones de las membranes celulares con:
a)Ensanchamiento entre los componentes externo e interno de la envoltura nuclear.

b)Presencia de material fibrilar en la envoltura nuclear dilatada.

c)Presencia de cuerpos de inclusión.

d)Partículas con morfología viral

Alteraciones dentro del núcleo de las neuronas con:
a)Cuerpos nucleares e inclusiones filamentosas intranucleares [Diap. 31].

b)Partículas semejantes a virus [Diap. 24, 25].

c)Presencia de antígeno del virus herpes simplex hominis tipo I en las partículas [Diap. 2630].

3. Alteraciones en el citoplasma y en las prolongaciones celulares con:
a)Partículas semejantes a virus relacionadas con las membranas [Diap. 26].

b)Presencia de antígeno del virus herpes simplex hominis tipo I en las partículas y en
estructuras de membrana [Diap26-30].

patología experimental. Inmuno-electromicroscopía
Los pollos inoculados presentaron las siguientes alteraciones:
No.
No.
No.
No.
No.

1.
2.
3.
4.
5.

parálisis de alas y patas [Diap. 32].
Paraparesia y anomalía congénita de los dedos de las dos patas.
Paraparesia y anomalía congénita de los dedos de una pata.
Falta de desarrollo trófico y motor.
Pollo de aspecto normal.


No. 6. Pollo dentro del huevo con atrofia del hemisferio cerebral izquierdo (sin desarrollo y sin
vitalidad).
Dos huevos no desarrollaron embrión. Otros dos huevos con muy poco desarrollo del embrión.
De los 10 huevos inoculados entre no nacidos (falta de desarrollo del embrión) y nacidos con
problemas: 9 para un 90%. De los pollos controles de 7 huevos, 2 con embriones muertos dentro
de los huevos, un pollo que hubo que ayudarlo a salir del huevo. Todos sin anomalías congénitas.
En dos huevos no se formó embrión. Los hemisferios cerebrales y cerebelo en todos los casos
fueron normales. Los pollos nacidos (3 en total) con apariencia normal.
El examen al microscopio electrónico mostró las siguientes alteraciones en el cerebro de los
pollos inoculados:

1. Presencia de inclusiones intranucleares en neuronas y células endoteliales similares
morfológicamente a las estructuras laminares descritas en el cerebro de fetos y en adultos
esquizofrénicos. Estas inclusiones reaccionaron en ocasiones en forma positiva con el
antisuero antiherpes simplex hominis tipo I.

2. replicación aumentada de las estructuras laminares que normalmente existen en el tejido
nervioso. En algunas de estas estructuras se observó la misma reacción que en 1.

3. Presencia de puntos de reacción con el antisuero en la cromatina nuclear relacionado con
estructuras de membranas que se encuentran dentro del rango de medida de partículas
virales en el núcleo de neuronas [Diap. 33 y 34].

4. Presencia del fenómeno de replicación de las estructuras laminares con formación de
partículas de igual constitución de membranas, observada en cerebros de esquizofrénicos
adultos y en el feto de madre esquizofrénica, que reaccionan en ocasiones con el antisuero
antiherpes simple.

5. Presencia de estructuras laminares en la envoltura de los hematíes en los capilares
cerebrales.

6. Presencia de antígeno de herpes simplex en estructuras de membranas, dentro del núcleo,
en el citoplasma y en las prolongaciones celulares de neuronas y células del endotelio
vascular fundamentalmente.

Fetos
Entre los fetos estudiados se estudiaron 2 gemelos monocigóticos, monocoriónicos y
biamnióticos. En uno de los fetos gemelares estudiados [que presentaba criptorquidismo] se
observó dentro del núcleo de las neuronas la presencia de partículas esféricas vacías de 100 nm
ocupando el centro de un área electrón lúcida. Las inclusiones con partículas aparecieron en
número de 2 a 8 por núcleo, con gran incidencia en su aparición [Diap. 40 y 41]. En el estudio
inmuno-electromicroscópico una reacción positiva se observó contra el virus herpes simplex
hominis tipo I en el núcleo y en el citoplasma de las neuronas. Las partículas virales no se
observaron en el resto de las células del sistema nervioso, tampoco la reacción inmunológica.
Alteraciones similares relacionadas con la presencia de partículas virales se observaron en el
resto de los fetos estudiados [Diap. 41]. No se observó ninguna alteración en los estudios
controles [Diap. 41E].
Mitocondria. Se observó un número incrementado de mitocondrias en el citoplasma de las
neuronas correspondientes a la capa granular de la corteza temporal. El aspecto general de las
mitocondrias afectadas mostraron pérdida de las membranas internas dando la apariencia de
mitocondrias vacías. Estas anomalías estructurales observadas en las mitocondrias fueron
observadas solo en el feto afectado [Diap. 43].

DISCUSIÓN
SISTEMA

nervioso.

PACIENTES.

Son pocos los estudiosdel cerebro en pacientes esquizofrénicos en los que se ha utilizado la microscopía electrónica como técnica de
investigación y menos aún los estudios en el sistema límbico y la corteza auditiva a pesar de
tratarse la esquizofrenia desde el punto de vista clínico de una enfermedad cuya sintomatología
se relaciona con una disfunción de este sistema dado los trastornos en la esfera afectiva, del
pensamiento, de la conducta psico-social y de las sensopercepciones entre otros síntomas así
como de la corteza auditiva primaria relacionada con las alucinaciones auditivas síntoma
frecuente en la esquizofrenia. En una revisión de las publicaciones indexadas en Publicaciones
Médicas de Norte-América (Medline) dando las palabras claves esquizofrenia, lóbulo temporal y
microscopía electrónica encontraremos que solo existen en la literatura médica 6 trabajos
relacionados con este tema de los que en uno solo se estudiaron tres de las cuatro regiones de
interés (RDIs) observadas en el cerebro en la esquizofrenia: la amígdala, el hipocampo y la
circunvolución transversa de Heschl (área 41 de Broadman) [3]. El resto de los estudios llevados
a cabo por otros autores, en solo tres, de hecho relevantes para este tema, los estudios se
concentraron en otras áreas (corteza polo temporal, área 38, corteza temporal superior no
auditiva) y fueron dirigidos hacia estudios de la microglia, la sinapsis y los niveles de mRNA en
las vesículas sinápticas, habiéndose realizado o en un solo paciente o en pacientes en edades
avanzadas (4-6). En nuestros trabajos, los que comenzamos en 1977 (7, 8) seleccionamos las
muestras del hemisferio cerebral izquierdo, donde se reportaron posteriormente las áreas más
afectadas utilizando métodos imaginológicos y morfométricos [9-14] y un 50% de los pacientes
estudiados por nosotros tenían menos de 40 años de edad. Desde esa fecha hemos realizado
sucesivas publicaciones en este sentido a medida que íbamos realizando nuevos hallazgos. Entre
ellos es necesario destacar las alteraciones a nivel de las membranas celulares y su relación con
las partículas semejantes a virus posteriormente
identificadas por técnicas inmuno- electromicroscópicas como el virus herpes simplex hominis tipo I [15]. En los estudios realizados
por nosotros la mayor parte de las alteraciones encontradas se relacionaron con las muestras
obtenidas del núcleo amigdalino tanto en microscopía óptica como electrónica aunque en el
hipocampo y la corteza auditiva también fueron observadas. Del estudio de microscopía óptica
hemos podido confirmar los aspectos neuropatológicos más significativos que han llamado la
atención de otros investigadores desde los trabajos iniciales [16, 17].

A nivel de la ultraestructura
las alteraciones neuronales fueron muy evidentes y debe destacarse la presencia de los cuerpos
nucleares, las alteraciones de las membranas y las partículas con morfología viral como los
elementos más destacados. Todas estas alteraciones y la presencia de partículas con morfología
viral fueron más evidentes en la amígdala en los núcleos de las neuronas y en los axones
reaccionando las partículas en forma intensamente positiva cuando se usó anticuerpo contra el
virus herpes simplex hominis tipo I [18]. La selección de la amígdala en nuestro estudio se basó
en observaciones clínicas que han relacionado lesiones en la amígdala que pueden explicar la
sintomatología de la esquizofrenia [19, 20]. Es frecuente la asociación clínica de lesiones de
distinta naturaleza localizadas en el lóbulo temporal con trastornos neuropsiquiátricos que
incluyen trastornos psicóticos [21, 22]. La cirugía estereotáxica [23] que comenzó a desarrollarse
en la década del 60 en la que lesiones en la amígdala podían modificar una conducta agresiva
en pasiva en los humanos influyó en forma significativa en la selección posterior de las
estructuras a examinar. Otro tanto ocurrió al seleccionar el hipocampo y la corteza auditiva
primaria dadas las consideraciones teóricas que señalaban estas estructuras con funciones
potencialmente comprometidas en pacientes esquizofrénicos como la memoria, el déficit
cognitivo y las alucinaciones auditivas, síntomas frecuentes en la enfermedad [24]. También
contribuyó en esta selección los trabajos experimentales en animales con lesiones localizadas
en esta área del cerebro [25-27]. Desde los trabajos experimentales de Kluver y Buci [28] en la
década del 30 ya se habían reportado trastornos de la conducta psico-social, sexual y alimentaria
en monos a los que se les había amputado la punta de los lóbulos temporales.
En relación a otros estudios con técnicas de imagen los hallazgos realizados por nosotros
coinciden con los estudios imaginológicos y morfométricos posteriores que han señalado a las
estructuras estudiadas como las más afectadas en la enfermedad. Los estudios imaginológicos
estructurales del cerebro en pacientes esquizofrénicos tuvieron entre sus objetivos principales
desde los primeros trabajos de Johnstone en 1976 encontrar aquellas áreas del cerebro más
afectadas en la enfermedad tanto desde el punto de vista funcional como morfológico las
llamadas regiones de interés (RDI). Estos estudios en opinión de algunos autores debían guiar
a través de imágenes las subsecuentes investigaciones post-mortem con el objeto de aclarar los
cambios que subyacen a nivel de la ultraestructura en relación con las alteraciones estructurales
observadas con menor poder de resolución [29]. En los primeros estudios se comprobó la
dilatación del sistema ventricular en pacientes esquizofrénicos que ya había sido reportada a
principios del siglo pasado. Posteriormente la mayor parte de los estudios han señalado aparte
de la conocida dilatación del sistema ventricular una reducción significativa del volumen en la
cara medial del lóbulo temporal izquierdo, en estructuras del sistema límbico específicamente
en el núcleo amigdalino, el hipocampo y la corteza para-hipocámpica y en la circunvolución
temporal superior que incluye la corteza auditiva primaria [9-14].

En un meta-análisis de trabajos realizados mediante RMN en el período de tiempo comprendido entre 1988 a agosto del
2000 se comprobó dilatación del sistema ventricular en el 80% de los estudios revisados,
dilatación del 3er ventrículo en el 73% de los estudios. afectación preferencial de estructuras de
la cara medial del lóbulo temporal en 74% de los estudios revisados, específicamente de la
amígdala, el hipocampo y la circunvolución para-hipocámpica así como en regiones neocorticales
del lóbulo temporal, la circunvolución temporal superior (100% de los estudios revisados) [12].
Desde esa fecha se han publicado 33 trabajos relevantes de estudios imaginológicos en pacientes
esquizofrénicos que comprenden resonancia magnética nuclear, resonancia magnética funcional
y tomografía por emisión de positrones, todos realizados en pacientes esquizofrénicos crónicos
o de primer ingreso, con o sin tratamiento previo o en familiares con alto o poco riesgo de
padecer la enfermedad. En todos los estudios se destaca la afectación del complejo amígdalahipocampo, especialmente del lado izquierdo (100% de los estudios revisados) o de la
circunvolución temporal superior. Esta observación se ha reportado en casos clínicos con primer
brote lo que descarta la influencia del efecto prolongado de la enfermedad o la acción de los
psicofármacos sobre el cerebro [13, 14]. La inducción de tristeza produce disfunción en la
amígdala tanto en pacientes como en hermanos no afectados lo cual ha sido demostrado por
resonancia magnética funcional [30-32]. Los estudios neuropatológicos morfométricos han
señalado la reducción del volumen de la amígdala y del hipocampo del lado izquierdo lo que ha
sido confirmado por la resonancia magnética nuclear de alta resolución destacándose una
pérdida progresiva de sustancia gris en estas estructuras nerviosas [33, 34]. Los estudios de
tomografía por emisión de positrones revelan una captación de serotonina anormal en la
amígdala de pacientes lo cual se relaciona con una disminución de su captación en pacientes con
predominio de síntomas negativos [35] o una no activación de circuitos filogenéticamente
antiguos que intervienen en la respuesta miedo-peligro por ejemplo la amígdala [36, 37].
La etiología viral de la esquizofrenia continúa considerándose entre las hipótesis que tratan de
explicar el origen de la enfermedad. Una teoría que se maneja hoy con frecuencia es la que
relaciona la enfermedad con un trastorno del neurodesarrollo en las primeras etapas de la vida
intrauterina. La acción de un virus actuando en esta primera etapa del desarrollo también se ha
incluido dentro de los posibles factores ambientales, interactuando con factores de tipo genético.
El virus herpes simplex hominis tipo I por sus características de permanecer latente en el sistema
nervioso central, de evolucionar en forma de crisis y remisiones en sus manifestaciones clínicas,
de afectar el lóbulo temporal, asiento del sistema límbico y sustrato anatómico de la
esquizofrenia y de replicarse entre otros factores por la acción de situaciones estresantes como
ocurre también en esta enfermedad se le ha considerado como un posible candidato entre los
agentes etiológicos virales. Hay numerosos resultados en la investigación por diferentes métodos
que apoyan la etiología por este virus (38-62).
Trabajos recientes aportan nuevos elementos que relacionan este virus con la esquizofrenia
[63] y con los trastornos bipolares [64]. Una mayor cantidad de estudios a nivel de la célula
nerviosa utilizando técnicas ultramicroscópicas aportarían una mayor cantidad de información
sobre su estructura y sobre los posibles agentes que actúan sobre ésta lo que pudiera contribuir
al mejor conocimiento de la fisiopatología de la enfermedad. En opinión de algunos autores como
Daniel Weinberger -otro de los pioneros de la investigación en esquizofrenia con el uso de nuevas
tecnologías- "las nuevas tecnologías de imagen amplían nuestro conocimiento de cómo es el
aspecto del cerebro anatómicamente y como funciona fisiológicamente. Para entender como los
genes afectan el cerebro en la forma que lo ponen a riesgo, necesitamos examinar realmente la
célula en una forma mucho más finamente detallada. Nosotros podemos hacer esto hasta cierto
punto con tejido cerebral vivo y podemos hacerlo con tejido cerebral post-mortem en un grado
mucho mayor" [65]. Una asociación de técnicas de alto poder de resolución unido a técnicas
que exploren la función del sistema nervioso a nivel celular parece ser las metas en la
investigación de la esquizofrenia en un futuro inmediato.
PATOLOGÍA EXPERIMENTAL. Los cuadros de psicosis indiferenciables clínicamente de la
esquizofrenia que siguieron a la pandemia por el virus de la influenza y de la encefalitis de Von
Economo a principios del siglo pasado hicieron pensar en la posibilidad de una relación entre
esta enfermedad y la etiología viral. Un ejemplo de ello se expresa en el pensamiento del famoso
psiquiatra Karl Menninger en 1922 cuando expresó: "Estoy persuadido que la demencia precoz
(esquizofrenia) es al menos en la mayor parte de los casos una somatopsicosis, la manifestación
psíquica de una encefalitis" [66]. Desde entonces la inoculación como método de investigación
en la esquizofrenia tiene sus primeros antecedentes en los trabajos de inoculación de cerebros
de conejos con líquido cefalorraquídeo (LCR) y secreciones faríngeas de pacientes con cuadros
indiferenciables de la esquizofrenia que siguieron a esa pandemia de encefalitis por el virus de
la influenza a principios del siglo [67, 68]. En la década del 50 dos grupos de investigadores,
unos de origen soviético y otros italianos, realizaron pruebas de aislamiento de virus en
embriones de pollo, reportando resultados contradictorios al utilizar LCR de pacientes
esquizofrénicos como inóculo [69, 70]. La falta de un desarrollo adecuado de la virología y la
inmunología en estas primeras observaciones determinó aparentemente un estancamiento en el
avance de las investigaciones virológicas de la enfermedad [71]. La transmisión exitosa en dos
formas de demencia a primates en la década del 60 [72, 73] influyó posiblemente en nuevos
intentos de aislamiento de virus en la esquizofrenia en los trabajos de investigadores ingleses
en la década del 70, ahora con técnicas más desarrolladas. En 1979 se reporta por Tyrrell y
colaboradores que el LCR de un 35% de pacientes esquizofrénicos tenía efectos citopáticos
cuando era inoculado en fibroblastos de embrión humano [74].

Sin embargo este hallazgo no era específico para la esquizofrenia, ya que el LCR de pacientes con trastornos afectivos producía
igual efecto en igual proporción. Se desconoce aún si este efecto se debía a una toxina o a un
virus. La imposibilidad por una parte de trasmitir este efecto citopático de cultivo a cultivo y su
persistencia a pesar del uso de inhibidores de la síntesis proteica y de DNA o RNA sugería más
la posibilidad tóxica que virológica, a menos que se tratara de una forma viral no convencional.
En animales inoculados con este LCR en su descendencia se encontraron algunos con anomalías
congénitas que incluían anomalías del sistema nervioso central. Se consideró la posibilidad de
una forma viral no replicable.
En 1983 Baker reporta los resultados de la inoculación intracerebral a monos de la América del
Sur con el LCR que había producido efectos citopáticos en cultivos de tejidos [75]. Este autor
señala alteraciones de conducta en una parte de los animales inoculados que se caracterizaba
por disminución de la actividad normal y cambios en la conducta social que semejaban los
síntomas del defecto esquizofrénico, por el contrario, la inyección de LCR que no producía efectos
citopáticos, no provocaba tales alteraciones de conducta. En el estudio de la descendencia de
los animales inoculados se reportaron anomalías congénitas: defecto del cierre del cráneo con
encefalocele v cambios de coloración de la cola en algunos de ellos. Libiková en 1983 reporta
efectos similares a los descritos por Baker en cultivos SIRC y HEL con determinación de antígeno
HSV-1 por técnicas de inmuno-fluorescencia [53]. Sin embargo, otros intentos de reproducir los
síntomas descritos por Baker mediante la inoculación intracraneal directa o mediante la
utilización de tejido cerebral de pacientes fallecidos fueron infructuosos.
Investigadores soviéticos en estudios ultraestructurales de cerebros de embriones procedentes
de madres esquizofrénicas observaron un aumento de estructuras de membrana a las que
denominaron "lamelosomas" [76]. Este hallazgo fue confirmado por nosotros en esquizofrénicos
adultos y en fetos de madres esquizofrénicas donde observamos además la presencia de
partículas semejanes a virus las que junto a los lamelosomas se podían identificar con
anticuerpos para el virus herpes simplex hominis tipo I [77]. Los fundamentos de nuestra
investigación en animales experimentalmente inoculados con líquido céfalo-raquídeo realizados
posteriormente consistieron en buscar elementos a favor de una posible trasmisión de tipo
vertical de la enfermedad inoculando embriones de pollo con LCR de una paciente esquizofrénica
hebefrénica cuyo feto se había estudiado por inmuno-electromicroscopía con resultados positivos
para el HSV-1 [78]. La utilización de embriones de pollo aparte de constituir un método
relativamente fácil de investigación, nos permitía observar células embrionarias del sistema
nervioso, susceptibles de infección viral, así como observar el posible desarrollo de anomalías
congénitas en los embriones inoculados. Sin embargo tuvimos en cuenta en nuestros trabajos
que el comportamiento biológico de los virus lentos no es siempre igual ya que mientras se ha
logrado la trasmisión exitosa en animales de laboratorio de las formas virales menos
convencionales, no ha sucedido lo mismo con formas más convencionales, como es el caso del
virus de la leucoencefalopatía multifocal progresiva y el de la panencefalitis esclerosante
subaguda.
La presencia en algunos de los animales estudiados por nosotros de anomalías (parálisis de alas
y patas, deformación de los dedos de las patas, atrofia de un hemisferio cerebral) puede
relacionarse con el hallazgo de los efectos citopáticos ya citados en la década del 50 y los
resultados referidos por otros investigadores en otros animales y en cultivos de tejidos también
citados; sin embargo este hallazgo unido a las alteraciones de las membranas celulares más la
presencia de antígeno de herpes simplex en nuestros trabajos en embriones de pollo, debe
hacernos considerar las siguientes posibilidades:
a)La trasmisión a los embriones se debe a la gran difusión en la naturaleza del herpes virus
sin que se relacione con la esquizofrenia.

b)Una posible reacción no específica del antisuero en el tejido nervioso.

c)El LCR pudo actuar como un inductor no específico (toxina) en el desarrollo de las estructuras
de membrana y de las inclusiones intranucleares, así como de las anomalías descritas.

d)El LCR era portador de partículas virales que reprodujeron los efectos encontrados en el feto
y en el cerebro de esquizofrénicos adultos y la reacción con el antisuero fue específica para
el herpes simplex hominis tipo 1.

e)Estos resultados pueden estar relacionados con los descritos en este trabajo por otros
investigadores en el desarrollo de anomalías congénitas en otras especies de animales inoculados con LCR de pacientes esquizofrénicos y de efectos citopáticos en cultivos de tejidos.

f)La multiplicación del virus (HSV-1) puede estar relacionada con los trastornos inmunológicos
que se observan en la enfermedad y no necesariamente se relacionan con su etiología.

Se ha reportado por otros autores la posible relación del HSV-1 y la esquizofrenia en diferentes
experiencias como son el aumento del título de anticuerpos contra este virus, la presencia de
antígeno o del genoma viral utilizando diferentes técnicas de investigación [38-62]. La etiología
viral de la esquizofrenia continúa considerándose entre las hipótesis que tratan de explicar el
origen de la enfermedad. Una teoría que se maneja hoy con frecuencia es la que relaciona la
enfermedad con un trastorno del neurodesarrollo en las primeras etapas de la vida intrauterina.
La acción de un virus actuando en esta primera etapa del desarrollo también se ha incluido
dentro de los posibles factores ambientales, interactuando con factores de tipo genético. De
todos los elementos señalados, se deriva la necesidad de continuar y ampliar el marco de esta
investigación en mayor número de experiencias y con técnicas inmunológicas más específicas.

Estos resultados pueden contribuir a la demostración de la posible trasmisión de tipo vertical
planteada en la enfermedad, así como al estudio de los mecanismos que influyen en la posible
trasmisión horizontal y en el desarrollo de una prueba biológica diagnóstica. La inoculación
asociada a medicamentos antivirales (acyclovir, interferón) puede contribuir al estudio de la
susceptibilidad del herpes virus a estos agentes de estar este virus relacionado con la etiología
de la esquizofrenia. En nuestros estudios hemos observado que las alteraciones de las
membranas celulares observadas en los embriones inoculados semejan las alteraciones
observadas en las membranas en el sistema nervioso central ­más frecuentemente encontradas
en la amígdala y la corteza auditiva- y en la sangre periférica, en las plaquetas. Debe no
obstante, destacarse la posibilidad de artefactos. Si este hallazgo se relacionara con las
alteraciones post-mortem, los mismos cambios debieron haber sido encontrado en las muestras
obtenidas del hipocampo si es que se relacionan con cambios estructurales post-mortem.
Además la presencia de un material fibrilar fino ocupando los espacios ensanchados de la
envoltura nuclear, fue un hallazgo constante, lo que indica que se trata de una alteración real y
no de un artefacto, ya que en este último caso sería variable. En ocasiones cuerpos de inclusion
con una definida estructura han sido vistos junto con el material fibrilar. Estos cuerpos de
inclusion no han sido reportados antes y su hallazgo y el del material fibrilar descarta la
posibilidad de que se trate de un artefacto y orienta hacia su posible relación de alteraciones
específicas en estructuras específicas en esta enfermedad. El hecho de que estas alteraciones
fueron observadas en estructuras del sistema límbico y de la corteza auditiva en esquizofrénicos
y en los embriones inoculados, no así en los controles de cada una de estas experiencias, nos
hace considerar aún más de que no se trata de alteraciones post-mortem.
¿Cuál pudiera ser el significado de estas alteraciones en la esquizofrenia y en los animales
inoculados? Los cuerpos de inclusión se han relacionado en general con enfermedades virales
[79, 80]. Nosotros hemos observado dentro de la envoltura nuclear dilatada en las neuronas de
cerebros de esquizofrénicos cuerpos de inclusión que debido a sus grandes dimensiones no
pueden ser considerados como partículas virales maduras tampoco el material fibrilar, a menos
que los primeros fueran conglomerados virales y los segundos formas virales incompletas. Sin
embargo hemos observado en la envoltura nuclear partículas que por su tamaño y configuración
general se consideran como partículas con morfología viral. El hecho de que éstas tienen un
diámetro de 60 a 100 nanómetros (nm) plantea una nueva interrogante en su posible relación
con los hallazgos realizados en los embriones inoculados con LCR [81]. Las partículas virales
aisladas en esta experiencia tienen el mismo rango de medida que las encontradas en la
envoltura nuclear dilatada en los pacientes. Por otra parte se ha confirmado mediante
identificación inmuno-electromicroscópica en partículas y estructuras de membrana su relación
con el herpes virus hominis tipo I (HSV1) en cerebros de pacientes esquizofrénicos, en fetos de
madres esquizofrénicas y en esta experiencia de cerebros de embriones de pollo inoculados
experimentalmente. Es bien conocida la relación entre el virus herpes y las estructuras de
membrana de las células especialmente con la envoltura nuclear y la presencia de inclusiones
intranucleares de membrana, redondeados, electrodensas de 100 a 500 nm de diámetro en
cultivos de fibroblastos humanos infestados con herpes simple [82]. La variabilidad en la
expresión de la forma latente de este virus puede explicar la variable forma de expresión en
estas tres experiencias-sistema nervioso, plaquetas y embriones de pollo- considerando que la
reactivación de su forma latente se comporta de forma diferente dependiendo del medio en que
se reactive [83]. El hallazgo de partículas víricas en la esquizofrenia, no obstante, puede tener
una significación importante, si se tiene en cuenta que una de las hipótesis todavía de mayor
fuerza, con relación a la etiología de esta enfermedad, es la hipótesis vírica. Esta hipótesis como
hemos referido se fundamenta en evidencias directas e indirectas, que se basan en estudios
epidemiológicos de nacimientos desproporcionados, en los meses de invierno y primavera, de
personas que posteriormente padecen la enfermedad; este hecho se ha relacionado con las
características que tienen los virus de aumentar su replicación en determinados meses del año
y, por lo tanto, la influencia que puedan ejercer en las fases críticas del desarrollo intrauterino
en fetos cuyas madres se hallan expuestas a estos virus [84-86]. Otro aspecto se relaciona con
las alteraciones inmunológicas observadas en pacientes esquizofrénicos [87-92], al aumento de
títulos de anticuerpos contra determinado tipo de virus, aislamiento u observación directa de los
mismos en estudios ultraestructurales y transmisión experimental en animales o en cultivo de
tejidos [93-94]. Hay que tener en cuenta, además, el resultado de los estudios imaginológicos
y morfométricos [95-97], que demuestran, primero, que se trata de una enfermedad orgánica
del cerebro, con alteraciones estructurales y funcionales en áreas atrofiadas, y, en segundo
lugar, que estas alteraciones pueden ser el resultado de la agresión de un agente externo, entre
los que debe considerarse un virus que, actuando en las primeras fases del desarrollo,
permanece latente en el SNC, para después reactivarse producto de los cambios hormonales
que ocurren en la pubertad.

FETOS DE MADRES ESQUIZOFRÉNICAS. El análisis ultraestructural de las alteraciones
morfológicas tisulares a través de las técnicas de microscopía electrónica constituyen un
instrumento de indudable valor en la profundización del estudio patogénico de las enfermedades.
Especialmente en el campo de la patología neuropsiquiátrica ha contribuido de modo importante
a desentrañar los mecanismos complejos en la génesis de los diferentes procesos patológicos,
inflamatorios, inmunológicos, neoplásicos y en la definición de entidades particulares. La
hipótesis del neurodesarrollo en la etiología y fisiopatología de la esquizofrenia se considera una
de las más consistentes en estos momentos. Se basa en una serie de evidencias que guían hacia
una afectación del feto en el per&iac

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