España se encuentra bien posicionada en la carrera vacunal contra la COVID-19, por su experiencia y tradición en este campo, aunque se enfrenta a un escenario de gran incertidumbre, pero prometedor, ya que se desconoce si alguna vacuna tendrá la eficacia deseada, según se presentó en el I Congreso Nacional de COVID-19, llevado a cabo de forma virtual entre el 13 y el 19 de septiembre.
La vacuna BCG, pendiente de confirmar por ensayos clínicos, se presenta como una opción basada en la inmunidad entrenada hasta disponer de la vacuna definitiva. Además, parece factible que puedan aparecer las reinfecciones por SARS-CoV-2.
El congreso surgió como una necesidad de poner en común los resultados de muchos proyectos de investigación llevados a cabo en España desde el inicio de la pandemia, además de ofrecer una exhaustiva actualización de conocimientos sobre el SARS-CoV-2 y la COVID-19.
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En esta primera edición participaron 52 sociedades científicas, directamente implicadas en la pandemia, que representan aproximadamente a 150. 000 profesionales sanitarios y se presentaron más de 400 trabajos de investigación, cifras que lo convierten en el mayor encuentro científico celebrado en nuestro país en el ámbito de la salud. El evento tuvo se desarrolló con vocación de continuidad, en esta primera edición la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica ha asumido la condición de anfitrión, al encargarse de coordinar los comités organizador y científico desde la Fundación SEIMC-GeSIDA. La idea es que las sociedades participantes roten en su organización en las próximas ediciones.
174 candidatos en la carrera vacunal
La Dra. Margarita del Val, viróloga e inmunóloga, investigadora científica en el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBMSO) ene Madrid, repasó los diversos tipos de vacunas en marcha frente al SARS-CoV-2, desde las que emplean virus atenuados, hasta las basadas en vectores virales, pasando por las de proteínas purificadas y las de ácidos nucleicos.
En estos momentos tenemos gran número de vacunas en distintas fases de desarrollo:
Preclínicas: 135.
En fase 1: 19.
En fase 2: 12.
En fase 3: 8.
Aprobadas: 1 en China y 1 en Rusia.
La experta afirmó que es importante recordar que contrario a lo que ocurre en muchos fármacos, solo al final de la fase 3 de ensayos con vacunas es posible tener una idea aproximada de la eficacia, ya que se testa la capacidad de estimular el sistema inmunitario y se infecta de manera real a los voluntarios, único procedimiento mediante el cual podemos ver si brinda algún tipo de protección.
Por tanto, "aún no sabemos, en ninguna de las vacunas, ni siquiera en las comercializadas, si alguna tendrá la eficacia deseada. Estamos en un camino de incertidumbre, aunque a la vez muy prometedor", puntualizó la Dra. Del Val.
"España se encuentra bien posicionada en la carrera vacunal contra el coronavirus, y aunque no serán de las primeras ni las segundas vacunas en ver la luz, debemos seguir adelante por la tradición que tenemos en estas, en virología y en coronavirus. Aunque el ámbito industrial no esté tan preparado, creemos que podemos contribuir a sacar vacunas durante la pandemia que podrían servir para grupos selectivos, incluso podrían llegar a ser de las de referencia", agregó la investigadora.
Las 3 opciones por las que apuesta el Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC)
La viróloga repasó las vacunas de nuestro país, donde hay hasta 11 en desarrollo, de todos los tipos y alguna muy novedosa potenciadora de la respuesta innata, aunque pendiente de ver el potencial que tienen. "En el Consejo Superior de Investigaciones Científicas montamos una plataforma temática a principios de marzo, multidisciplinaria en Salud Global, lo que la enriquece y cuenta con apoyo notable de empresas y particulares".
La experta ahondó en los 3 candidatos a vacuna en el CSIC:
Una sencilla basada en ADN desarrollada por el grupo de Vicente Larraga, que expresa distintas variantes de la proteína S de la cápsida viral, que ya está en ensayos de inmunogenicidad en modelo animales y que pasará pronto a modelos humanizados. Concretamente es un reposicionamiento de una vacuna ya empleada en perros con leishmaniasis crónica con bastantes aspectos regulatorios avanzados.
Otra vacuna del grupo de Mariano Esteban se basa en el virus modificado Ankara, vector que se empleó en la erradicación de la viruela. Es estable a nivel de laboratorio y cultivo, tiene los estudios de inmunogenicidad ya completados, es muy inmunogénica (humoral y celular, con respuesta efectora y de memoria), y ya se ensaya en ratones humanizados, y están programados los primeros ensayos en el Hospital Clínic de Barcelona para el mes de diciembre.
La tercera vacuna, del grupo de Luis Enjuanes que tiene 2 décadas de experiencia con coronavirus humanos, produce replicones con el MERS-CoV, que consiguen proteger a los animales hasta 6 logaritmos en su replicación viral pulmonar y toda la patología, y se está haciendo ya con el SARS-CoV-2.
Pero estas vacunas también tienen sus limitaciones, reconoció la experta. Las dos primeras solo contienen un antígeno y las dos últimas pueden tener desventaja de la inmunidad frente al vector.
Entre las ventajas, la experta destaca que en la de Larraga se tiene toda la producción industrial y la seguridad, además de que en perros confiere gran protección. La de Esteban ya tiene experiencia con la vacunación en humanos con virus de la inmunodeficiencia humana, que fue una vacuna terapéutica que obtuvo buena inmunidad humoral y celular, e incluso está comercializada para personas que trabajan con vaccinia (componente activo de la vacuna que erradicó la viruela); también sabemos de su eficacia en personas inmunodeprimidas (VIH+). Emplea gran variedad de antígenos, lo que la hace más efectiva, aunque más lenta y compleja; induce inmunidad humoral y celular, y además se planea su administración intranasal, que es la vía que emplea el virus para invadir, por lo que tendremos linfocitos en las mucosas.
Fortalezas y debilidades de las más avanzadas
Por otro lado, la Dra. Del Val analizó las fortalezas y debilidades de las 3 vacunas más avanzadas: AD5-nCoV de CanSino Biologics, China; ChAdOx1 nCoV-19 de AstraZeneca-University of Oxford, y mRNA-1273 de Moderna Therapeutics, Estados Unidos.
Ninguna vacuna comercializada ha empleado la tecnología usada, sin embargo, todas son muy sencillas, ya que usan un solo antígeno, pero tienen algunas limitaciones. En la AD5-nCoV, los anticuerpos frente al vector limitan su eficacia. En la de ARN de Moderna no se tiene información sobre la inmunidad celular. Y la de AstraZeneca-University of Oxford no se controlan los títulos de virus en los modelos animales y solo protege de los síntomas de la enfermedad, lo que es un gran avance, pero sería ideal que además controlara los virus como hacen las otras dos. Todas son seguras e inducen un buen título de anticuerpos neutralizantes, pero todavía desconocemos los niveles necesarios y los correlatos de protección necesarios para el virus.
La apuesta de la Dra. Del Val en estos momentos, según un modelo teórico y su experiencia, sería a favor de las que más antígenos contengan. Por ejemplo, "la de Moderna, con solo uno, ya se empieza a reconocer que podría proteger frente a 50% - 60% de los vacunados, por lo que es bueno tener en la recámara otras vacunas más completas".
Lo mejor del SARS-CoV-2, su baja mutabilidad
La Dra. Del Val apuntó: "De entrada, este coronavirus nos ha dado un regalo, ya que a pesar de ser un ARN, el virus muta muchísimo menos que los otros: 10 veces menos que el de la influenza, 100 veces menos que el virus de inmunodeficiencia humana, 1. 000 veces menos que el de la hepatitis C; por tanto, se esperan vacunas más estables y eficaces en distintos lugares del mundo".
También recordó que el esfuerzo combinado humano y la colaboración nos hacen pensar que se va a conseguir una vacuna eficaz, sin olvidar que son fármacos biológicos altamente complejos que se administran a personas sanas, por lo que se requiere mayor seguridad. Hasta finales de la fase 3 no se sabe si tienen la más mínima eficacia, por lo que es un campo con mucha incertidumbre por delante, pero muy prometedor.
BCG: opción a la espera de vacuna
En su intervención, el Dr. Jordi Cano Ochando, científico titular del Instituto de Salud Carlos III, explicó cómo la inmunidad entrenada, concepto novedoso, podría proteger frente a la COVID-19. En abril la Organización Mundial de la Salud no recomendaba la BCG como opción para combatir al coronavirus, por no haber evidencia científica.
Sin embargo, es la vacuna más empleada en el mundo, es barata, segura y parece conferir protección inespecífica frente a las infecciones respiratorias. Asimismo, se ha apuntado en diversas publicaciones que protege en 60% - 80% de las infecciones respiratorias, hecho conocido desde el año 2000, pero no fue hasta 2012 cuando se descubrió el mecanismo.
Un estudio recogió muestras de sangre a las 2 semanas y a los 3 meses tras la vacunación con BCG, y observaron que había respuesta frente a otros microorganismos, como estafilococo y Candida, protección inespecífica y duradera a base de algunas citocinas (factor de necrosis tumoral-alfa e interleucina-6); era una inmunidad entrenada con reprogramamiento epigenético de los macrófagos, que ofrecen respuestas más rápidas y potentes que la estimulación previa.
Hasta el momento, según el investigador, hay 106 publicaciones sobre BCG y COVID-19; la mayoría apunta a que existe relación entre vacunación BCG y menor riesgo de infección y mortalidad por COVID-19. Pero son estudios poblacionales que indican tendencia, se estimó que un aumento de 10% de vacunación con BCG disminuye 10% la mortalidad debida al SARS-CoV-2, aunque para confirmarlo se precisan ensayos clínicos en individuos particulares. En esta línea hay 21 ensayos clínicos en marcha sobre BCG y COVID-19 que arrojarán resultados preliminares en los próximos 1 a 2 meses sobre la protección que conferiría esta vacuna.
En pacientes mayores y trabajadores biosanitarios
El investigador hizo hincapié en 2 ensayos recientes. El BCG Activate, de finales de agosto, donde se vacunó a mayores de 65 años y se dio seguimiento de 1 a 2 años anterior a la pandemia, con reducción significativa de infecciones virales, infecciones respiratorias y ausencia de efectos adversos; al separar las infecciones por subgrupos, las respiratorias se reducen de 75% - 85%. [2] Se perfila que tiene efecto protector frente a infecciones como influenza, parainfluenza y coronavirus.
Otro ensayo en marcha, el BCG BRACE, en 5 países, incluida España (con 6 hospitales), tratará de ver si la BCG protege a trabajadores biosanitarios.
"Los resultados científicos abogan por el empleo de la BCG hasta que se consiga una vacuna efectiva contra el coronavirus, aunque estamos a la espera de los resultados de los ensayos para confirmarlo", afirmó con cautela el Dr. Cano.
Otro estudio que quiso destacar el experto, fue el liderado por el español Carlos Martín, que desarrolla una vacuna (MTBVAC) similar a la BCG, pero que proviene del hombre y no de la vaca, y ya se encuentra en fase 3 tras muchos años de investigación; se basa en la inmunidad entrenada, con aumento de secreción de interleucina-6, interleucina-1b y factor de necrosis tumoral-alfa al mes de la vacunación.
Gran heterogenicidad de anticuerpos neutralizantes
La Dra. María Montoya, jefa de grupo de Inmunología Viral del Centro de Investigaciones Biológicas Margarita Salas, trató de responder a la pregunta sobre la necesidad de anticuerpos para neutralizar el SARS-CoV-2 a la luz de los conocimientos actuales.
Recorrió la evolución de los conocimientos inmunológicos desde los primeros estudios que mostraron que se pueden utilizar los anticuerpos como método de diagnóstico temprano asociado con la prueba de reacción en cadena de la polimerasa. Otros estudios de cohortes mayores detectan anticuerpos a los pocos días de los síntomas clínicos, bien de la clase de inmunoglobulina M o inmunoglobulina G, o ambos a la vez, y no corroboran la asociación del título con la gravedad del cuadro infeccioso, sobre todo de inmunoglobulina G con el cuadro ya estabilizado.
También se vio que los anticuerpos neutralizantes surgen pronto en el tiempo, sobre el día 10 tras la infección, con su pico más alto sobre el mes desde la aparición de los síntomas, corroborando la asociación entre gravedad de la clínica y mayores títulos de anticuerpos.
Pero la Dra. Montoya insistió en que "existe gran heterogeneidad en la producción de anticuerpos neutralizantes; algunos pacientes no generaban ningún anticuerpo y otros generaban muchos". También se describen mayores títulos neutralizantes en personas de mayor edad, y que todos los pacientes generan anticuerpos neutralizantes, aunque en algunas personas no eran capaces de detectarlos.
La inmunóloga destacó el estudio del hospital Clinic de Barcelona, de García Basteiro, con más de 500 trabajadores sanitarios en los que se determinaron anticuerpos de inmunoglobulinas G, A y M, viendo correlación entre la mayor gravedad de los síntomas y el mayor título de anticuerpos. Como en otros estudios, se observaron pacientes que resolvían su enfermedad y que no generaban anticuerpos, en cuyo caso 15% no generó ningún anticuerpo. También describieron la generación de anticuerpos de inmunoglobulina A antes que los otros tipos de gammaglobulinas.
¿Ha llegado el momento de las reinfecciones?
Sobre los casos de reinfecciones por SARS-CoV-2, muy de actualidad, que empiezan a documentarse en diversos países, incluido el nuestro, la Dra. Montoya argumentó: "Según los estudios de seroprevalencia, los anticuerpos disminuyen a lo largo del tiempo o bien podría haber anticuerpos que no se detectaron antes por el motivo que fuera, lo que daría sentido a que ahora, pasados algunos meses desde el inicio de los casos, empecemos a ver reinfecciones".
Otro estudio más reciente sobre el suero de más de 100 personas apuntó la reactividad cruzada de los anticuerpos de la proteína spike frente a SARS-CoV y otros coronavirus, en diferentes momentos del curso de la infección. Estudian la cinética de los distintos anticuerpos y de los neutralizantes que aparecen muy precozmente, excepto los de inmunoglobulina G algo más retrasados, así como su pico.
El estudio de Wilk y sus colaboradores, publicado en Nature, analizó el ARN de diferentes poblaciones linfocitarias de sangre periférica de 6 pacientes graves y 7 sanos, clasificándolos en 3 grupos (sanos, COVID-19, con y sin ventilación mecánica), y señala que los plasmablastos de inmunoglobulina A e inmunoglobulina G son más altos en los pacientes más graves.
Otro de los pocos estudios que abordan el tema de la necesidad de anticuerpos para combatir el virus usó vacunas de ADN que codifica para la proteína S, en macacos, con clara correlación de anticuerpos neutralizantes en los animales vacunados, y por ello, más protegidos frente al virus.
La incógnita de los no neutralizantes
Así pues, el posible papel de los anticuerpos en esta infección por el SARS-CoV-2 aún tiene muchas preguntas por resolver; por un lado, neutralizan al virus impidiendo su unión al receptor, o bien que los anticuerpos no neutralizantes se unan al virus y favorezcan su entrada mediante los receptores Fc en determinadas células. Otra posibilidad es que estos no neutralizantes se unan al virus y activen una serie de reacciones TRL dentro de los macrófagos y monocitos que secretarían gran cantidad de citocinas proinflamatorias.
La Dra. Montoya puso de manifiesto que quedan pendientes algunas cuestiones importantes, como los subtipos de anticuerpos neutralizantes (inmunoglobulina G1, inmunoglobulina G2, etc. ), el papel que desempeñan las inmunoglobulinas A, la función de los anticuerpos no neutralizantes en la respuesta inflamatoria, y los subtipos de estos, cómo se recuperan los pacientes sin anticuerpos detectables, y la duración de la memoria de las células B y su relación con los linfocitos T.
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