En el primer análisis de este tipo, investigadores del Colegio de Médicos y Cirujanos Vagelos de la Universidad de Columbia y de otras instituciones de Estados Unidos han vinculado distintos patrones de mutaciones genéticas con el trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) en humanos. El trabajo, publicado en línea en la revista 'Nature Neuroscience', confirma la validez de dirigirse a genes específicos para desarrollar nuevos tratamientos para el TOC y apunta a nuevas vías para el estudio de esta afección a menudo debilitante.
El TOC, que afecta a entre el 1% y el 2% de la población, suele ser hereditario y se sabe que los genes desempeñan un papel importante a la hora de determinar quién desarrolla la enfermedad. Sin embargo, la identidad de muchos genes del TOC sigue siendo desconocida.
"Muchas enfermedades neurológicas están influidas por mutaciones que actúan fuertemente y que pueden causar la enfermedad por sí mismas --afirma el doctor David Goldstein, director del Instituto de Medicina Genómica de Columbia y autor principal del nuevo trabajo--. Estas mutaciones son individualmente muy raras, pero es importante encontrarlas porque pueden proporcionar un punto de partida para el desarrollo de terapias que se dirijan a las causas subyacentes precisas de la enfermedad".
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Aunque se ha planteado la hipótesis de que existen mutaciones de fuerte acción en el TOC, ha sido difícil obtener pruebas estadísticamente fiables.
La mayoría de los estudios anteriores sobre la genética del TOC han utilizado un enfoque de "genes candidatos", en el que los investigadores se centran en genes plausibles que podrían estar implicados en la patogénesis y buscan firmas genéticas de riesgo.
Aunque este enfoque ha tenido algunos éxitos, puede plantear problemas de interpretación estadística y pasar por alto genes inesperados. Por ello, tanto los organismos de financiación como la industria farmacéutica se centran cada vez más en los análisis de todo el genoma que pueden implicar con seguridad a los genes en el riesgo de enfermedad.
"La solución al problema consiste en estudiar todos los genes del genoma al mismo tiempo y preguntar si alguno de ellos tiene indicios significativos de influir en el riesgo. Eso no se había hecho todavía a escala en el TOC", apunta Goldstein.
En colaboración con Gerald Nestadt, psiquiatra de la Universidad Johns Hopkins con acceso a una cohorte de pacientes con TOC, el equipo de Goldstein adoptó este enfoque de todo el genoma, que utiliza la secuenciación de alto rendimiento y técnicas de biología computacional para identificar genes relevantes en cualquier parte del genoma.
Los investigadores examinaron los genes que codifican proteínas mediante la secuenciación del exoma completo en más de 1. 300 pacientes con TOC y los compararon con grupos de control de tamaño similar.
El análisis, en el que también participaron científicos de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill, la Facultad de Medicina David Geffen de Los Ángeles, la Facultad de Medicina de Harvard y el Centro Médico SUNY Downstate de Brooklyn, mostró una fuerte correlación entre el TOC y las mutaciones raras, en particular en un gen llamado SLITRK5 que ya se había relacionado con el TOC en estudios de genes candidatos.
Goldstein espera que los nuevos datos sobre SLITRK5 animen a las empresas farmacéuticas y a los investigadores traslacionales a desarrollar fármacos dirigidos a este gen.
El estudio también identificó un patrón específico de variación en otros genes. "Cuando se observan los genes que no toleran la variación en la población humana, ésos son los que tienen más probabilidades de causar la enfermedad, y en el caso del TOC, vemos un aumento general de la carga de mutaciones perjudiciales en esos genes en comparación con los controles --subraya Goldstein--. Eso nos dice que hay más genes del TOC por encontrar y dónde encontrarlos".
Para los pacientes que sufren el TOC y sus médicos, los nuevos tratamientos no pueden llegar demasiado pronto. El TOC provoca patrones de pensamiento y comportamientos incontrolables y recurrentes que interfieren en la vida diaria de los pacientes.
"El TOC es un trastorno incapacitante que es dos veces más frecuente que la esquizofrenia", afirma el doctor H. Blair Simpson, profesor de psiquiatría del Colegio de Médicos y Cirujanos Vagelos de la Universidad de Columbia y director del Centro de TOC y Trastornos Relacionados del Instituto Psiquiátrico del Estado de Nueva York, que no participó en el nuevo estudio.
Dos tratamientos disponibles, los fármacos inhibidores de la recaptación de serotonina y la terapia cognitivo-conductual, son muy eficaces, añade Simpson, pero sólo funcionan en aproximadamente la mitad de los pacientes. "Por lo tanto, estos hallazgos genéticos son muy emocionantes --resalta--; indican que la promesa de la medicina de precisión podría incluir el TOC, transformando en última instancia la forma en que diagnosticamos y tratamos este trastorno".
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