Autor/autores:
Timothy A. Troppoli, Panos Zanos, Polymnia Georgiou...(et.al)
Fondo El procesamiento de recompensa anormal, típicamente anhedonia, es un sello distintivo de la depresión humana y se acompaña de una conectividad funcional alterada en los circuitos de recompensa. Los moduladores alostéricos negativos de los receptores GABA A (GABA-NAM) tienen propiedades antidepresivas rápidas en roedores y ejercen pocos efectos adversos, pe...
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El procesamiento de recompensa anormal, típicamente anhedonia, es un sello distintivo de la depresión humana y se acompaña de una conectividad funcional alterada en los circuitos de recompensa. Los moduladores alostéricos negativos de los receptores GABA A (GABA-NAM) tienen propiedades antidepresivas rápidas en roedores y ejercen pocos efectos adversos, pero los objetivos moleculares subyacentes a sus efectos conductuales y sinápticos siguen sin determinarse.
Presumimos que los GABA-NAM actúan en el sitio de las benzodiazepinas de los GABA A R que contienen subunidades α5 para aumentar la actividad oscilatoria gamma, fortalecer las sinapsis en los circuitos de recompensa y revertir la anhedonia.
La anhedonia fue inducida por estrés crónico en ratones machos y analizada por preferencias de sacarosa y orina hembra (n = 5-7 ratones / grupo). A continuación, se prepararon rodajas de hipocampo para el registro electrofisiológico (n = 4-6 / ratón). La potencia del EEG se cuantificó en respuesta a la administración de GABA-NAM y ketamina (n = 7-9 ratones / grupo).
El estrés crónico redujo las preferencias de sacarosa y orina femenina, y la fuerza sináptica temporoamónica-CA1 del hipocampo. Una inyección periférica de GABA-NAM MRK-016 restauró el comportamiento hedónico y las relaciones AMPA: NMDA en ratones de tipo salvaje. Estas acciones se evitaron mediante el tratamiento previo con el antagonista del sitio de las benzodiazepinas flumazenil.
La administración de MRK-016 aumentó el poder gamma sobre la corteza prefrontal en ratones de tipo salvaje, pero no en ratones α5 KO, mientras que la ketamina promovió el poder gamma en ambos genotipos. El comportamiento hedónico y las proporciones AMPA: NMDA solo fueron restauradas por MRK-016 en ratones de tipo salvaje estresados, pero no en ratones α5 KO.
Los GABA-NAM selectivos alfa5 ejercen acciones antianhedónicas rápidas y restauran la fuerza de las sinapsis en las regiones de recompensa al actuar en el sitio de las benzodiazepinas de los GABA A R que contienen α5 . Estos resultados fomentan los estudios en humanos que utilizan GABA-NAM para tratar la depresión al proporcionar medidas fácilmente traducibles del compromiso con el objetivo.
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