Los científicos de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford han demostrado por primera vez que los cánceres cerebrales severos forman sinapsis con neuronas sanas, integrándose así en el cableado del cerebro, según publican en la revista 'Nature'.
Estos tumores, llamados gliomas de alto grado, forman sinapsis que secuestran las señales eléctricas de las células nerviosas sanas para impulsar su propio crecimiento. Los experimentos demostraron que la interrupción de estas señales con un medicamento contra la epilepsia existente redujo en gran medida el crecimiento de tumores humanos en ratones, proporcionando la primera evidencia de una posible nueva forma de tratar los gliomas.
"Uno de los aspectos más letales de los gliomas de alto grado es que las células cancerosas invaden difusamente el tejido cerebral normal para que el tumor y el tejido cerebral sano estén unidos", explica la autora principal Michelle Monje, profesora asociada de neurología y Ciencias Neurológicas. El descubrimiento ayuda a explicar por qué los gliomas son tan intratables.
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Descubrir que los tumores se conectan al cerebro fue "inquietante", admite Monje. Aún así, asegura ser optimista sobre lo que significa el conocimiento para los pacientes con glioma. Ya existen varios medicamentos para tratar los trastornos de la señalización eléctrica, como la epilepsia, y estos pueden resultar útiles para los gliomas.
"Hay una verdadera esperanza en este descubrimiento --reconoce--. Nos hemos perdido todo este aspecto de la enfermedad. Ahora tenemos una nueva vía para explorar, una que podría complementar los enfoques terapéuticos existentes".
CÓMO CRECEN LOS TUMORES
El estudio encontró que los gliomas de alto grado forman sinapsis con neuronas sanas que transmiten señales eléctricas al tejido canceroso. Los tumores también contienen conexiones eléctricas de célula a célula conocidas como uniones gap. Juntos, los dos tipos de conexiones permiten que las señales eléctricas de las células nerviosas sanas se conduzcan y amplifiquen dentro de los tumores.
Los gliomas de alto grado incluyen el glioblastoma, un tumor cerebral visto en adultos que tiene una tasa de supervivencia a cinco años del 5%; glioma pontino intrínseco difuso, un tumor cerebral pediátrico con una tasa de supervivencia a cinco años inferior al 1%; y otros diagnósticos como el glioblastoma pediátrico y los gliomas difusos de la línea media que se producen en la médula espinal y el tálamo. Los estudios publicados por el equipo de Monje en 2015 y 2017 indicaron que los gliomas de alto grado utilizan la actividad cerebral normal para impulsar su crecimiento.
Para saber cómo funciona esto, los científicos primero analizaron la expresión génica de miles de células cancerosas individuales a las que se les realizó una biopsia de pacientes con diagnóstico reciente de glioma. Las células cancerosas aumentaron fuertemente la expresión de genes involucrados en la formación de sinapsis.
Luego, los investigadores utilizaron la microscopía electrónica, una técnica que puede revelar pequeños detalles de la anatomía celular, para mostrar que existen estructuras que parecen sinapsis entre las neuronas y las células de glioma. Para confirmar que estas sinapsis conectan neuronas sanas y células de glioma maligno, los científicos estudiaron ratones con células de gliomas humanos implantados en sus cerebros.
Una vez que se establecieron los tumores de glioma, los investigadores utilizaron anticuerpos que se unían a marcadores fluorescentes expresados por las células cancerosas para confirmar que las sinapsis se introducen en las células malignas. "Vimos estructuras sinápticas muy claras de neurona a glioma", señala Monje.
Utilizando tejido cerebral de ratones con gliomas humanos, los investigadores midieron la transmisión de señales eléctricas hacia y a través de los tumores. Registraron dos tipos de señales eléctricas: señales breves que duran de cuatro a cinco milisegundos, que se transmiten a través de una unión sináptica desde una neurona sana a una célula cancerosa a través de moléculas de neurotransmisores; y señales eléctricas sostenidas que duran uno o dos segundos que reflejan la corriente eléctrica propagada por un flujo de iones de potasio a través de las membranas de las células tumorales.
Las corrientes de potasio son causadas por las señales de las neuronas y se amplifican por las uniones que conectan las células cancerosas en una red acoplada eléctricamente.
Los científicos también realizaron experimentos usando un tinte para visualizar las células conectadas a la unión de huecos, y utilizaron fármacos capaces de bloquear las uniones de huecos para confirmar que este tipo de unión existía entre las células tumorales y mediaba su acoplamiento eléctrico. Otros experimentos que midieron los cambios en los niveles de calcio confirmaron que las células tumorales están acopladas eléctricamente a través de uniones gap.
"Las imágenes de calcio en vivo dejaron en claro que este cáncer es un tejido eléctricamente activo", añade el investigador postdoctoral Humsa Venkatesh, autor principal--. Fue sorprendente ver eso en el tejido canceroso".
Los investigadores demostraron que aproximadamente el 5-10% de las células de glioma reciben señales sinápticas, y aproximadamente el 40% presentan corrientes prolongadas de potasio que se amplifican por interconexiones de unión de huecos, de modo que la mitad de todas las células tumorales tienen algún tipo de respuesta eléctrica a las señales de las neuronas sanas.
POSIBLES TERAPIAS FARMACOLÓGICAS
En humanos que tenían la actividad eléctrica en sus cerebros medida antes de la cirugía para extirpar tumores de glioblastoma, y en ratones con gliomas humanos, los investigadores vieron hiperexcitación de neuronas sanas cerca de los tumores, un hallazgo que podría ayudar a explicar por qué los pacientes con glioma humano propenso a las convulsiones.
Utilizando técnicas optogenéticas, que se basaban en la luz láser para activar las células cancerosas en ratones implantados con gliomas humanos, los investigadores demostraron que el aumento de las señales eléctricas en los tumores causaba un mayor crecimiento tumoral. La proliferación de los tumores se evitó en gran medida cuando las células de glioma expresaron un gen que bloqueó la transmisión de las señales eléctricas.
La investigación encontró que los medicamentos existentes que bloquean las corrientes eléctricas también redujeron el crecimiento de los gliomas de alto grado. Un medicamento anticonvulsivo llamado perampanel, que bloquea la actividad de los receptores de neurotransmisores en el extremo receptor de una sinapsis, redujo la proliferación de gliomas pediátricos implantados en ratones en un 50%. El meclofenamato, un fármaco que bloquea la acción de las uniones gap, produjo una disminución similar en la proliferación tumoral.
El equipo de Monje planea continuar investigando si bloquear la señalización eléctrica dentro de los tumores podría ayudar a las personas con gliomas de alto grado. "Es una nueva dirección realmente esperanzadora, y como clínica estoy muy entusiasmada con eso", asegura.
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