Los científicos de la Facultad de Medicina de la Universidad de Carolina del Norte (UNC) y sus colegas han creado una nueva herramienta computacional llamada H-MAGMA para estudiar las bases genéticas de nueve trastornos cerebrales, incluida la identificación de nuevos genes asociados con cada trastorno.
La investigación, publicada en ‘Nature Neuroscience’, ha revelado que los genes asociados con trastornos psiquiátricos generalmente se expresan en etapas iniciales de la vida, destacando la probabilidad de este período temprano como fundamental en el desarrollo de enfermedades psiquiátricas.
También han descubierto que los genes asociados con el trastorno neurodegenerativo se expresan más adelante en la vida. Y, además, han vinculado estos genes asociados con el trastorno a tipos específicos de células cerebrales.
“Al usar H-MAGMA, pudimos vincular variantes no codificantes a sus genes objetivo, un desafío que previamente había limitado la capacidad de los científicos para derivar hipótesis biológicamente significativas de los estudios de asociación de genoma de trastornos cerebrales”, explica el autor principal del estudio, Hyejung Won, profesor asistente de genética en la Facultad de Medicina de la UNC y miembro del Centro de Neurociencia.
“Además, descubrimos una biología importante subyacente a la genética de los trastornos cerebrales, y creemos que estos mecanismos moleculares podrían servir como objetivos potenciales para el tratamiento”, añade.
Los trastornos cerebrales como la esquizofrenia y la enfermedad de Alzheimer se encuentran entre los trastornos con más peso del mundo pero hay pocas opciones de tratamiento, en gran parte debido a la comprensión limitada de sus mecanismos genéticos y neurobiológicos.
Los estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) han revolucionado nuestra comprensión de la arquitectura genética relacionada con muchas afecciones de salud, incluidos los trastornos relacionados con el cerebro.
GWAS es una técnica que permite a los investigadores comparar secuencias genéticas de individuos con un rasgo particular, como un trastorno, para controlar a los sujetos. Los investigadores hacen esto analizando las secuencias genéticas de miles de personas.
“Hasta la fecha, sabemos de cientos de regiones genómicas asociadas con el riesgo de una persona de desarrollar un trastorno –explica Won–. Sin embargo, entender cómo esas variantes genéticas afectan la salud siguió siendo un desafío porque la mayoría de las variantes se encuentran en regiones del genoma que no producen proteínas. Se llaman variantes genéticas no codificantes. Por lo tanto, sus funciones específicas no han sido claramente definido”.
Investigaciones previas sugirieron que si bien las variantes no codificantes podrían no codificar proteínas directamente, pueden interactuar y regular la expresión génica. Es decir, estas variantes ayudan a regular cómo los genes crean proteínas, a pesar de que estas variantes no conducen directamente, ni codifican, la creación de proteínas.
“Dada la importancia de las variantes no codificantes, y que constituyen una gran proporción de los hallazgos de GWAS, buscamos vincularlos con los genes con los que interactúan, utilizando un mapa de interacción de cromatina en el cerebro humano”, apunta Won. La cromatina es la estructura compacta de ADN y proteínas dentro de las células, plegada en el núcleo para mantener la salud humana normal.
Won y sus colegas utilizaron este mapa para identificar genes y principios biológicos que subyacen a nueve trastornos cerebrales diferentes, incluidas afecciones psiquiátricas como la esquizofrenia, el autismo, la depresión y el trastorno bipolar y trastornos neurodegenerativos como el Alzheimer, el Parkinson, la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y la esclerosis múltiple (EM).
Usando la herramienta computacional H-MAGMA, Won y sus colegas podrían vincular variantes no codificantes a sus genes interactuantes, los genes ya implicados en hallazgos anteriores de GWAS.
Otra pregunta importante en los trastornos cerebrales es identificar la etiología celular, las células involucradas en la causa raíz de la enfermedad. Esto es especialmente crítico ya que el cerebro es un órgano complejo con muchos tipos de células diferentes que pueden actuar de manera diferente en respuesta al tratamiento.
En el intento de encontrar tipos celulares críticos para cada trastorno cerebral, los investigadores descubrieron que los genes asociados con los trastornos psiquiátricos se expresan altamente en las neuronas glutamatérgicas, mientras que los genes asociados con los trastornos neurodegenerativos se expresan altamente en la glía, lo que demuestra aún más cómo los dos grupos de trastornos divergen del uno al otro.
“Además, clasificamos los procesos biológicos centrales para los trastornos –añade Won–. De este análisis, descubrimos que la generación de nuevas células cerebrales, la regulación transcripcional y la respuesta inmune son esenciales para muchos trastornos cerebrales”.
Won y sus colegas también generaron una lista de genes compartidos entre los trastornos psiquiátricos para describir los principios biológicos comunes que vinculan los trastornos psiquiátricos.
“Entre los genes compartidos, una vez más identificamos el proceso de desarrollo temprano del cerebro como neuronas críticas y de la capa superior como los tipos de células fundamentales involucrados –prosigue–. Revelamos el mecanismo molecular que subraya cómo un gen puede afectar a dos o más enfermedades psiquiátricas”.
H-MAGMA está disponible públicamente para que la herramienta pueda ser ampliamente aplicable y esté disponible para la comunidad de genética y neurociencia para ayudar a expandir la investigación, con el objetivo final de ayudar a las personas que sufren afecciones relacionadas con el cerebro.
