La amenaza universal que representa el SARS-CoV-2 ha movilizado rápidamente la investigación internacional. Desde diciembre de 2019, se han incluido más de 1700 artículos científicos en la base de datos de PubMed. El registro de ensayos clínicos de la FDA contiene 220 ensayos registrados y el registro más grande de la OMS contiene casi 700 estudios clínicos. Ya han surgido enfoques preliminares que se basan en los conocimientos adquiridos en los trabajos realizados anteriormente sobre los coronavirus existentes (SARS, MERS) y otros virus con genoma ARN (gripe, VHC, Ébola. . . ). La rápida secuenciación del genoma y la modelización de las proteínas virales estructurales han permitido también establecer una lista de moléculas potencialmente eficaces y ya disponibles (reposicionamiento de fármacos).
La investigación clínica en curso en todo el mundo
La plataforma de registro de ensayos clínicos internacionales de la OMS cuenta actualmente con un total de 381 estudios de intervención sobre el SARS-CoV-2, que incluyen ocho estudios de fase I, tres estudios de fase I/II, 23 estudios de fase II, nueve estudios de fase II/III y 15 estudios de fase III. En Europa se han identificado 160 ensayos clínicos aleatorios hasta el 20 de marzo, 56 de los cuales son ensayos clínicos controlados (ECC) que evalúan tratamientos dirigidos. Según un análisis CRESS (Centro de Investigación en epidemiología y Estadística), las moléculas o combinaciones de moléculas que se evalúan con mayor frecuencia en estos ECC son el oseltamivir solo o en combinación con el ritonavir, el lopinavir-ritonavir, el remdesivir, el marboxil baloxavir, el tocilizumab y el umifenovir.
En Francia, se ha puesto en marcha rápidamente una investigación específica, principalmente a través del consorcio REACTing (REsearch and ACTion targeting emerging infectious diseases, ‘Investigación y acción dirigidas a enfermedades infecciosas emergentes’), coordinado por el Instituto Nacional de Salud e Investigación Médica (INSERM) y creado en 2014 para dar respuestas oportunas a las enfermedades infecciosas emergentes. El 12 de marzo, el consorcio seleccionó 20 proyectos de investigación, incluidos tres proyectos de investigación epidemiológica, siete proyectos de investigación fundamental y cuatro proyectos de investigación en el ámbito de las ciencias humanas y sociales. Los otros cinco ensayos tienen por objeto comprender mejor los vínculos entre la propagación de los virus y la respuesta biológica y clínica, desarrollar pruebas serológicas e identificar enfoques terapéuticos (vacunas y reorientación de los medicamentos). El proyecto seleccionado más recientemente es el ensayo Discovery, que compara la eficacia del remdesivir, el lopinavir-ritonavir solo o en combinación con β interferón e hidroxicloroquina en el tratamiento habitual, en comparación con el tratamiento habitual solo en los casos graves de COVID-19. Con el tiempo, incluirá a 800 pacientes franceses y un total de 3200 pacientes europeos, constituyendo así la contraparte europea del «mega ensayo» lanzado por la OMS sobre esas mismas moléculas.
De los objetivos virales. . .
La secuenciación del genoma ha revelado una homología del 79 % entre el SARS-CoV-2 y el SARS-CoV-1 con varios elementos importantes que son estructuralmente muy similares entre los dos coronavirus. Estos últimos incluyen la ARN polimerasa dependiente del ARN (RdRp); las proteasas virales C3CLpro y PLpro, que median la replicación viral; o la glucoproteína espicular S, que permite la entrada viral en las células. Por lo tanto, se están considerando varios enfoques:
- inhibición de la entrada viral en las células:
La proteína espicular S, presente en la superficie del virus, se une a los receptores ECA2 de la célula con la ayuda de la proteasa celular TMPRSS211. El SARS-CoV-2 entra entonces en la célula mediante endocitosis.
Varias moléculas contrarrestan este primer paso: se ha informado de que la cloroquina, la hidroxicloroquina y el baricitinib inhiben la endocitosis y que el camostat, registrado en Japón para el tratamiento de la pancreatitis crónica, es un antagonista de la proteína TMPRSS211.
El umifenovir (Arbidol®), un tratamiento antiviral para la infección de la gripe utilizado en Rusia y China, también es objeto de varios estudios clínicos, aunque los resultados preliminares no parecen concluyentes. Más recientemente, se ha identificado el CD147 como un receptor transmembranario implicado en la entrada de células y un anticuerpo monoclonal anti-CD147, el meplazumab, está siendo objeto de ensayos clínicos en China con datos preliminares prometedores.
- inhibición de la ARN polimerasa, un componente esencial para la replicación viral:
Varios antivirales dirigen su acción a este mecanismo: el remdesivir (un análogo de los nucleótidos), que se ha estudiado en el tratamiento del SRAS y las enfermedades relacionadas con el MERS-CoV, el virus del Ébola y diferentes betacoronavirus, es un lógico fármaco con potencial terapéutico de varios estudios clínicos. Se ha comprobado que el favipiravir (pirazina organofluorada), registrado originalmente en Japón para el tratamiento de la gripe, tiene una actividad antiviral de amplio espectro contra los virus de ARN. Los datos iniciales de un estudio chino abierto, no aleatorizado, sugieren un perfil de eficacia más elevado para esta molécula en comparación con la combinación lopinavir-ritonavir. Esto ha llevado al registro del favipiravir en China como el primer fármaco específico para la COVID-19. También se están investigando otros antirretrovirales, como la ribavirina (un análogo de los nucleósidos).
- inhibición de las proteasas, otro componente necesario para la replicación viral:
La combinación de proteasas anti-VIH, lopinavir-ritonavir, se sigue considerando, aunque recientemente se obtuvieron resultados decepcionantes. Otras moléculas anti-VIH que se están investigando son los tratamientos de combinación darunavir-cobicistat, atazanavir-ritonavir o danoprevir.
Por último, mediante el reposicionamiento de fármacos, también se están investigando en ensayos clínicos los medicamentos para la gripe estacional, el oseltamivir y el marboxil baloxavir, y la IgG1 MHAA4549A.
La COVID-19 se asocia al aumento de la concentración de ciertas citocinas y quimiocinas, como IL-1, IL-2, IL-4, IL-7, IL-10, IL-12, IL-13, IL-17, GCSF, IFNg y TNFα. Se ha demostrado que las formas graves de COVID-19 se asocian a una elevada liberación de IL-6, IL-10, TNFα o IP-10. Estas respuestas inflamatorias contribuyen a la gravedad de la enfermedad. Como consecuencia, esos resultados incitaron rápidamente a evaluar los anticuerpos monoclonales como el tocilizumab o el sarilumab (anti-IL-6), el adalimumab (anti-TNFα) y el ixekizumab (anti-IL-17), tanto en las formas graves como en las leves de la enfermedad. Análogamente, los interferones, conocidos por su capacidad de interferir en el mecanismo de replicación de los virus, son moléculas con potencial terapéutico interesantes y varios de ellos se están evaluando actualmente (IFNα1b, IFNα2b, IFNβ1b). En Canadá, un ensayo clínico en el que se utiliza la colchicina tiene por objeto disminuir la tormenta de citocinas asociada a las formas graves de COVID-19. El baritinib (anti-JAK) puede tener un efecto sobre la producción de citocinas y en la entrada del virus en la célula. Por último, los tratamientos con inhibidores del punto de control (camrelizumab, CD24Fc) y los inmunosupresores (pirfenidona, fingolimod) también se están estudiando en varios ensayos clínicos.
La tendencia al reposicionamiento de los fármacos está lejos de haber terminado. Según una publicación reciente, podrían ser sustancias con potencial terapéutico 69 medicamentos existentes aprobados por la FDA, medicamentos en ensayos clínicos y/o compuestos preclínicos. Mientras tanto, los organismos internacionales de investigación y desarrollo están trabajando en la elaboración de compuestos antivirales con mecanismos de bloqueo de la proteasa o la ARN polimerasa. También se están estudiando otros abordajes más experimentales, como los ARN de interferencia que interactúan con un ARN mensajero específico para reducir la traducción en proteína (ARN antisentido u oligonucleótidos, ribozimas, etc. ).
¿Qué perspectivas hay en el frente de la vacunación?
La proteína espicular S superficial es el inductor clave de la respuesta inmunitaria del anfitrión en los estudios del SARS-CoV-1 y, por lo tanto, es el principal objetivo de la investigación de la vacuna. Tres vacunas ya han entrado en ensayos clínicos:
- La vacuna mRNA-1273 es una de las primeras vacunas que ha llegado a la etapa de evaluación clínica en los Estados Unidos. Este ARN mensajero codifica la proteína S, cuya traducción desencadenará la inmunidad. El ensayo de la fase I comenzó a finales de febrero y se espera que compare la seguridad y la inmunogenicidad en 45 pacientes que reciben una de las tres dosis designadas, con el final del estudio previsto para junio de 2021. La empresa que la está desarrollando ha informado de que es poco probable que tenga una vacuna disponible antes de 12 a 18 meses, aunque ha indicado que podría considerarse su uso en algunos individuos, como los profesionales sanitarios, ya en el otoño de 2020.
- En el Reino Unido, un estudio de fase I/II realizado por la Universidad de Oxford está evaluando la seguridad y eficacia de una vacuna en la que un adenovirus recombinante contiene el gen de la glucoproteína S del SARS-CoV-2. Está reclutando a 510 pacientes adultos asignados aleatoriamente en cinco grupos (3 activos, 2 de placebo) con un seguimiento planificado a los 12 meses. Una segunda vacuna, que utiliza el mismo vector y el mismo objetivo, también ha alcanzado la fase I y ya ha comenzado el reclutamiento en China, con un seguimiento de la seguridad y la inmunogenicidad durante los seis meses posteriores a la inyección.
Paralelamente, un instituto de investigación chino está evaluando actualmente dos abordajes de vacunación terapéutica destinados a activar la producción de linfocitos T específicos del SARS-CoV-2. El primero se basa en células presentadoras de antígenos artificiales y el segundo en un eficiente sistema de vectores lentivirales para transferir genes virales.
Otros posibles fármacos de los que se espera que alcancen las etapas clínicas en las próximas semanas son la vacuna de ADN INO-4800, la vacuna de ARNm BNT162 (que se probará a finales de abril) y una vacuna de subunidades (para mayo). Según la OMS, otras 40 vacunas se encuentran en fase preclínica.
La opción de la transfusión de plasma
Se están llevando a cabo ensayos de inmunoterapia pasiva en China y los Estados Unidos, donde los pacientes infectados están recibiendo plasma de donantes convalecientes y la FDA ha autorizado el uso de transfusiones para casos graves y críticos. Los prometedores resultados obtenidos en la serie de casos no controlados de cinco pacientes chinos gravemente enfermos con síndrome respiratorio agudo deben confirmarse ahora mediante estudios controlados aleatorizados.
