Más datos vinculan la epilepsia con un aumento significativo del riesgo de eventos adversos cardiovasculares mayores, incluidos ictus o arritmias.
En un estudio retrospectivo grande de cohortes, el riesgo de eventos cardiovasculares fue un 58 % mayor en pacientes con epilepsia que recibieron tratamiento con fármacos antiepilépticos, en comparación con sus pares que no tenían epilepsia.
Es curioso que este riesgo asociado no fue significativamente diferente entre los fármacos antiepilépticos inductores de enzimas y los fármacos antiepilépticos no inductores de enzimas hepáticas.
Aunque estos hallazgos se suman a los de estudios previos sobre riesgo cardiovascular, dejan abiertos ciertos interrogantes para su futura investigación, señalaron los autores.
"Se necesita más investigación en este campo que ayude a estratificar los riesgos cardiovasculares de personas con epilepsia y determinar qué efectos, si los hay, tienen los fármacos antiepilépticos individuales", comentó a Medscape Noticias Médicas el investigador del estudio, William Owen Pickrell, Ph. D. , profesor clínico asociado honorario en la Swansea University Medical School, en Swansea, Reino Unido.
Los hallazgos fueron publicados el 27 de mayo en la versión electrónica de epilepsia.
Investigación escasa
La tasa de mortalidad en pacientes con epilepsia es más alta que en la población general, y los eventos cardiovasculares asociados con los fármacos antiepilépticos pueden contribuir a esta diferencia. Investigaciones previas han demostrado un vínculo entre fármacos antiepilépticos y mayor riesgo de ictus, infarto de miocardio y arritmias.
Además, los fármacos antiepilépticos inductores de enzimas, la mayor parte de los cuales son fármacos más antiguos, se han asociado con niveles elevados de colesterol total y colesterol de lipoproteína de baja densidad. Sin embargo, son escasos los datos relativos a los efectos de estos fármacos sobre los eventos cardiovasculares, señalaron los investigadores actuales.
Para el estudio los investigadores analizaron registros de centros de atención primaria y de atención secundaria en Gales, e identificaron pacientes a los que se había diagnosticado epilepsia entre enero de 2003 y diciembre de 2017. Los pacientes elegibles tenían un mínimo de 18 años de edad, y se contó con datos de un periodo mínimo de seis meses antes y después de la fecha del diagnóstico (n = 10. 241; 52 % integrado por hombres; media de edad: 49, 6 años).
Los investigadores también identificaron un grupo de control de participantes a los que no se les había diagnosticado epilepsia (n = 35. 145). Cuatro pacientes de control fueron equiparados con cada paciente con epilepsia teniendo en cuenta edad, sexo, posición socioeconómica y año de ingreso en el estudio.
Un total de 5. 819 de estos participantes fueron equiparados con más de un paciente con epilepsia, lo que dio lugar a un total de 40. 964 pacientes de control.
El criterio principal de valoración del estudio fue un evento cardiovascular mayor, que los investigadores definieron como paro cardiaco, infarto de miocardio, ictus, cardiopatía isquémica, arritmia clínicamente importante, tromboembolia, inicio de insuficiencia cardiaca o muerte por causas cardiovasculares. Los datos de estos eventos fueron obtenidos de los registros de atención médica y los certificados de defunción.
"Utilizamos datos a nivel de la población, recopilados de manera sistemática, que nos permitieron estudiar gran número de personas con epilepsia y gran número de eventos cardiovasculares mayores", destacó Pickrell. El uso de datos a nivel de la población también redujo el riesgo de sesgo de reclutamiento.
Del grupo con epilepsia, un 31 % recibió fármacos antiepilépticos inductores de enzimas y un 69 % recibió fármacos antiepilépticos no inductores de enzimas.
Los pacientes con epilepsia tuvieron más probabilidad de tener peso por debajo de lo normal u obesidad, diabetes, hipertensión y dislipidemia. Además, tuvieron más probabilidad que el grupo de control de haber tenido un ictus previo o de que se les hubiera prescrito un antiagregante plaquetario, un anticoagulante o una estatina.
Datos sobre índice de masa corporal faltantes
Los resultados mostraron 2. 115 eventos cardiovasculares adversos mayores en el grupo con epilepsia y uso de fármacos antiepilépticos durante una media de seguimiento de 6 años. En los participantes del grupo de control hubo 4. 457 eventos cardiovasculares adversos mayores durante una media de duración de seguimiento de 7 años.
El hazard ratio (HR) para eventos cardiovasculares en los pacientes fue de 1, 47, en comparación con el grupo de control (IC 95 %: 1, 45 a 1, 50; p < 0, 001). Después de ajustar variables como edad, sexo, privación socioeconómica, tabaquismo, comorbilidades y covariables dependientes del tiempo, el hazard ratio para eventos cardiovasculares aumentó a 1, 58 (IC 95 %: 1, 51 a 1, 63; p < 0, 001).
Los pacientes que recibieron fármacos antiepilépticos inductores de enzimas mostraron más probabilidades de tener entre 18 y 64 años de edad y menos probabilidades de tener 75 años o más, en comparación con los que recibieron fármacos antiepilépticos no inductores de enzimas.
El hazard ratio sin ajuste para eventos cardiovasculares fue de 1, 12 (IC 95 %: 1, 04 a 1, 20; p = 0, 004) en los pacientes que recibieron fármacos antiepilépticos no inductores de enzimas, en comparación con los pacientes que recibieron fármacos antiepilépticos inductores de enzimas. Sin embargo, el hazard ratio ajustado para eventos cardiovasculares no fue significativamente diferente entre los grupos.
Pickrell señaló que aun cuando el índice de masa corporal es un factor de riesgo para eventos cardiovasculares, los investigadores no pudieron tenerlo en cuenta en el análisis debido a que faltó gran proporción de datos sobre esta variable.
"Es posible que las diferencias en el índice de masa corporal pudieran contribuir en parte al mayor riesgo de eventos cardiovasculares en el grupo con epilepsia", destacó.
Persisten interrogantes
En su comentario sobre el estudio para Medscape Noticias Médicas, el Dr. Joseph Sirven, profesor de neurología en la Clínica Mayo, en Jacksonville, Estados Unidos, indicó que los hallazgos son compatibles con los de investigaciones previas.
"Este es otro recordatorio más de que necesitamos vigilar los problemas cardiovasculares al utilizar estos fármacos", agregó el Dr. Sirven, quien no intervino en el estudio.
Un mecanismo de acción común de los fármacos antiepilépticos es la modulación del canal de sodio. Puesto que el corazón tiene canales de sodio, no sorprende una relación entre los fármacos anticonvulsivos y el aumento de eventos cardiovasculares, señaló.
"Por consiguiente, la comparación entre fármacos inductores de enzimas frente a no inductores de enzima puede no ser tan significativa; más bien es el mecanismo de acción", añadió el Dr. Sirven.
En su comentario sobre los hallazgos para Medscape Noticias Médicas, el Dr. John-Paul Nicolo, jefe de operaciones de epilepsia en el hospital Royal Melbourne , en Melbourne, Australia, señaló que aunque los investigadores citan estudios previos que demostraron que no había diferencia en el riesgo entre fármacos antiepilépticos inductores de enzimas y no inductores de enzimas, los resultados generales sobre esta cuestión son ambivalentes.
Por ejemplo, un estudio realizado en 2016 en una población mayor (mediana de edad: 60 años) demostró aumento del riesgo de aparición de nuevos trastornos concomitantes, en especial enfermedad cerebrovascular, en pacientes que utilizaron fármacos antiepilépticos inductores de enzimas.
El presente estudio incluyó criterios de valoración cardiovascular adicionales como arritmias e insuficiencia cardiaca, que "pueden ser indicativos de diferentes procesos patológicos y no necesariamente de ateroesclerosis acelerada, el supuesto mecanismo de riesgo" que se asocia con los fármacos antiepilépticos inductores de enzimas, agregó el Dr. Nicolo.
El Dr. Nicolo y el Dr. Sirven señalaron varias fortalezas del estudio, como el tamaño de la cohorte y su originalidad en general.
"Por otra parte, los autores tuvieron especial cuidado en contar con un grupo de cohortes de casos y controles, lo cual fue adecuado", indicó el Dr. Sirven.
Además, la lista de covariables relevantes de los investigadores, que incluyen factores de riesgo de eventos cardiovasculares mayores y datos sobre la prescripción de estatinas y anticoagulantes, es exhaustiva, expresó el Dr. Nicolo.
Sin embargo, en estudios basados en la población, hay dudas sobre la precisión de los códigos diagnósticos de epilepsia y trastornos cardiovasculares, añadió.
"Sabemos, por ejemplo, que a una proporción significativa de pacientes se les prescribe fármacos antiepilépticos por síntomas neurológicos paroxísticos que son de naturaleza no epiléptica. Esto dificulta más la diferenciación entre el riesgo relacionado con epilepsia y el riesgo relacionado con el tratamiento", señaló.
Además, no se sabe cómo la alteración causante de la epilepsia afecta o produce sesgo de los datos.
"¿Tenían esos pacientes más probabilidades de presentar epilepsia relacionada con ictus u otras causas que pudieran afectar los resultados?", cuestionó el Dr. Sirven. "Si hay mayor representación de enfermedades cerebrovasculares en la cohorte, definitivamente vamos a ver mayor riesgo cardiovascular".
"Aunque el aumento del riesgo de eventos cardiovasculares en pacientes con epilepsia está bien documentado, aún no se ha aclarado si está impulsado principalmente por el riesgo relacionado con epilepsia o el riesgo relacionado con el tratamiento", añadió el Dr. Nicolo.
Dado que la epilepsia es un trastorno heterogéneo y la enfermedad cerebrovascular asintomática es una causa importante en algunos pacientes que presentan epilepsia a una edad más avanzada, se necesita más investigación para aclarar el efecto de la frecuencia de las convulsiones y el síndrome de epilepsia sobre el riesgo cardiovascular, concluyó el Dr. Nicolo.
