Investigadores del Johns Hopkins Medicine han descubierto que un fármaco desarrollado por primera vez para tratar la enfermedad de Alzheimer, la esquizofrenia y la anemia de células falciformes reduce la obesidad y el hígado graso en ratones y mejora su función cardíaca, sin que se produzcan cambios en la ingesta de alimentos ni en la actividad diaria.
Estos resultados, publicados en línea el 7 de octubre en la revista Journal of Clinical Investigation, revelan que un inhibidor químico de la enzima PDE9 estimula a las células a quemar más grasa. Esto ocurrió en ratones macho y en ratones hembra a los que se les redujo las hormonas sexuales mediante la extirpación de los ovarios, imitando así la menopausia. Es bien sabido que las mujeres posmenopáusicas tienen un mayor riesgo de obesidad alrededor de la cintura, así como de padecer enfermedades cardiovasculares y metabólicas.
La inhibición de la PDE9 no provocó estos cambios en los ratones hembra que tenían sus ovarios, por lo que el estado de las hormonas sexuales femeninas era importante en el estudio.
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"En la actualidad, no existe una píldora que haya demostrado ser eficaz para tratar la obesidad grave, y sin embargo dicha obesidad es un problema de salud mundial que aumenta el riesgo de muchas otras enfermedades", afirma el investigador principal, el doctor David Kass, catedrático de cardiología Abraham y Virginia Weiss de la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins. "Lo que hace que nuestros hallazgos sean emocionantes es que hemos encontrado un medicamento oral que activa la quema de grasa en ratones para reducir la obesidad y la acumulación de grasa en órganos como el hígado y el corazón que contribuyen a la enfermedad; esto es nuevo".
Este estudio es la continuación de un trabajo divulgado por el mismo laboratorio en 2015 que demostró por primera vez que la enzima PDE9 está presente en el corazón y contribuye a las enfermedades cardíacas desencadenadas por la presión arterial alta. El bloqueo de la PDE9 aumenta la cantidad de una pequeña molécula conocida como gmp cíclico, que a su vez controla muchos aspectos de la función celular en todo el cuerpo. La PDE9 es la prima enzimática de otra proteína llamada PDE5, que también controla el gmp cíclico y es bloqueada por fármacos como la Viagra. Los inhibidores de la PDE9 son experimentales, por lo que aún no existe un nombre de fármaco.
Basándose en estos resultados, los investigadores sospecharon que la inhibición de la PDE9 podría mejorar el síndrome cardiometabólico (SCM), una constelación de afecciones comunes que incluyen la hipertensión arterial; el aumento del azúcar, el colesterol y los triglicéridos en sangre; y el exceso de grasa corporal, sobre todo alrededor de la cintura. Los expertos médicos consideran que el SMC es una pandemia y un importante factor de riesgo de enfermedades cardíacas, accidentes cerebrovasculares, diabetes de tipo 2, cánceres y COVID-19.
Aunque los inhibidores de la PDE9 siguen siendo experimentales, varias empresas farmacéuticas los han desarrollado y probado en humanos para enfermedades como el Alzheimer y la anemia de células falciformes. En el presente estudio con ratones se utilizó un inhibidor de la PDE9 fabricado por Pfizer Inc. (PF-04447943) que se probó por primera vez para la enfermedad de Alzheimer, aunque finalmente se abandonó para este uso. Entre los dos ensayos clínicos notificados, más de 100 sujetos recibieron este fármaco, y se comprobó que era bien tolerado, sin efectos secundarios graves. Actualmente se está probando un inhibidor de la PDE9 diferente para la insuficiencia cardíaca en humanos.
Para comprobar los efectos de un inhibidor de la PDE9 sobre la obesidad y el síndrome cardiometabólico, los investigadores sometieron a ratones a una dieta rica en grasas que les hizo duplicar su peso corporal, elevar los lípidos en sangre y padecer diabetes al cabo de cuatro meses. A un grupo de ratones hembra se le extirparon los ovarios quirúrgicamente y a la mayoría de los ratones también se les aplicó un estrés de presión en el corazón para imitar mejor el síndrome cardiometabólico. A continuación, los ratones fueron asignados a recibir el inhibidor de la PDE9 o un placebo por vía oral durante las siguientes seis a ocho semanas.
En los ratones hembra sin ovarios (un modelo de posmenopausia), la diferencia en la mediana del cambio de peso entre los grupos del fármaco y del placebo fue del -27, 5%, y en los machos del -19, 5%. La masa corporal magra no se alteró en ninguno de los dos grupos, ni tampoco el consumo diario de alimentos o la actividad física. El inhibidor de la PDE9 redujo el colesterol y los triglicéridos en sangre, y redujo la grasa en el hígado a los niveles encontrados en ratones alimentados con una dieta normal. El corazón también mejoró con la inhibición de la PDE9, con una fracción de eyección (que mide el porcentaje de sangre que sale del corazón cada vez que se contrae) relativamente mayor en un 7%-15% y la masa cardíaca (hipertrofia) aumentó un 70% menos en comparación con el placebo. El aumento de la masa cardíaca es una prueba de estrés cardíaco anormal. Sin embargo, el hecho de que el inhibidor la reduzca indica que el estrés del corazón se ha reducido.
Los investigadores descubrieron que la inhibición de la PDE9 produce estos efectos al activar un regulador maestro del metabolismo de las grasas conocido como PPARa. Al estimular el PPARa, aumentan ampliamente los niveles de los genes de las proteínas que controlan la captación de grasas en las células y su uso como combustible. Cuando se bloqueó el PPARa en las células o en todo el animal, también se perdieron los efectos de la inhibición de la PDE9 sobre la obesidad y la quema de grasas. Descubrieron que el estrógeno normalmente desempeña este papel de PPARa en la regulación de la grasa en las hembras, pero cuando sus niveles caen como lo hacen después de la menopausia, PPARa se vuelve más importante para regular la grasa y así la inhibición de PDE9 tiene un mayor efecto.
"El hallazgo de que el fármaco experimental no benefició a los ratones hembra que tenían sus ovarios muestra que estas hormonas sexuales, en particular el estrógeno, ya habían logrado lo que la inhibición de PDE9 hace para estimular la quema de grasa", señala Sumita Mishra, la investigadora asociada que realizó gran parte del trabajo. "La menopausia reduce los niveles de hormonas sexuales, y su control sobre el metabolismo de las grasas se traslada entonces a la proteína regulada por la PDE9, por lo que el tratamiento farmacológico es ahora eficaz".
Según los Centros para el Control y la prevención de Enfermedades (CDC), más del 40% de las personas que viven en Estados Unidos son obesas; y el 43% de las mujeres estadounidenses de más de 60 años -que ya han pasado la menopausia- se consideran obesas.
Kass señala que si los hallazgos de su laboratorio en ratones se aplican a las personas, alguien que pese 250 libras podría perder unas 50 libras con un inhibidor oral de la PDE9 sin cambiar sus hábitos de alimentación o de ejercicio.
"No estoy sugiriendo ser un teleadicto y tomar una píldora, pero sospecho que, combinados con dieta y ejercicio, los efectos de la inhibición de la PDE9 pueden ser aún mayores", dice Kass. El siguiente paso sería realizar pruebas en humanos para ver si los inhibidores de la PDE9 producen efectos similares en hombres y mujeres posmenopáusicas.
"Los inhibidores de la PDE9 ya se están estudiando en humanos, así que un estudio clínico sobre la obesidad no debería estar tan lejos", dice Kass.
