Una modificación epigenética que se produce en un tipo de célula importante del circuito de recompensa del cerebro controla la forma en que el estrés en las primeras etapas de la vida aumenta la susceptibilidad al estrés adicional en la edad adulta, según han descubierto investigadores de la escuela de Medicina Icahn del Monte Sinaí.
En un estudio publicado en la revista 'Nature Neuroscience', el equipo informa de que un inhibidor de pequeña molécula de la enzima responsable de esta modificación, que se está desarrollando actualmente como medicamento contra el cáncer, fue capaz de revertir la mayor vulnerabilidad al estrés de por vida en modelos animales.
"Se sabe desde hace mucho tiempo que la exposición al estrés durante toda la vida controla la susceptibilidad de por vida al estrés posterior. Aquí descubrimos un mecanismo molecular clave que media los efectos duraderos de ese estrés", explica la autora principal Hope Kronman, estudiante de doctorado en la familia Nash Departamento de Neurociencia e Instituto Friedman del cerebro, escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai.
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"Al hacerlo --prosigue--, generamos un objetivo biológico procesable para tratar la susceptibilidad inducida por el estrés en la vida temprana, lo que podría abrir la puerta a posibles investigaciones clínicas de este objetivo farmacológico para controlar los trastornos depresivos asociados al estrés".
Un historial de estrés de toda la vida es el factor de riesgo más fuerte conocido para la depresión en los seres humanos. Estudios previos han demostrado que el estrés en los primeros años de la vida aumenta el riesgo de depresión adulta hasta tres veces, dependiendo de su momento, intensidad y características específicas. También se sabe que el estrés temprano en la vida aumenta la probabilidad de que el comportamiento sea susceptible al estrés más adelante en la vida y tiene efectos particularmente fuertes en el núcleo accumbens, un componente esencial del sistema de recompensa del cerebro.
El estudio del Mount Sinai se centró en las modificaciones epigenéticas dentro de las células, cambios químicos en la actividad de los genes que no son activados por nuestro código de ADN heredado, sino por moléculas que regulan cuándo, dónde y en qué grado se activa nuestro material genético.
Los investigadores identificaron un mecanismo epigenético previamente desconocido que media los efectos duraderos del estrés en la vida temprana, un mecanismo conocido como H3K79me2 (desmetilación de lisina 79 de la histona H3), en el núcleo accumbens. El estrés en los primeros años de vida induce este mecanismo de forma selectiva en las neuronas espinosas medianas de tipo D2 del núcleo accumbens y, por lo tanto, reprograma las células para aumentar la vulnerabilidad a un segundo episodio de estrés en la edad adulta.
El descubrimiento de este mecanismo implicó enfoques no sesgados de indagar qué modificación epigenética, de entre muchos cientos, es más probable que medie los efectos del estrés de la vida temprana en el núcleo accumbens.
Los investigadores utilizaron una técnica llamada proteómica para revelar que H3K79me2 es la modificación epigenética más regulada por el estrés de la vida temprana en esta región del cerebro y, en paralelo, utilizaron la secuenciación de ARN para mostrar que la enzima epigenética más regulada es DOT1L, que cataliza H3K79me2.
El autor principal del estudio, el doctor Eric J. Nestler, director del Instituto del cerebro Friedman y Profesor de Neurociencia de la Familia Nash en la escuela de Medicina Icahn del Monte Sinaí, destaca la importancia de utilizar un enfoque imparcial o abierto para identificar los mecanismos cruciales de la fisiopatología de la enfermedad.
"Gracias a este enfoque hemos podido descubrir el papel esencial que desempeña este tipo de modificación de las histonas, entre muchos cientos, en la mediación de la capacidad del estrés en las primeras etapas de la vida para aumentar la susceptibilidad al estrés y, potencialmente, a la depresión a lo largo de la vida", resalta.
El doctor Nestler y su equipo demostraron además que la manipulación de la enzima DOT1L en neuronas espinosas medianas D2 del núcleo accumbens controla bidireccionalmente la susceptibilidad al estrés. Es decir, el aumento de DOT1L en este tipo de células aumenta la vulnerabilidad al estrés en modelos animales, mientras que la disminución de DOT1L tiene el efecto contrario.
"Mediante el uso de secuenciación de ARN, demostramos que la sobreexpresión de DOT1L recapitula drásticamente los cambios en la expresión génica que se producen a partir del estrés en los primeros años de vida, mientras que la caída de DOT1L bloquea drásticamente la capacidad del estrés de los primeros años para producir cambios en la expresión de genes", explica el doctor Nestler.
Esta investigación preparó el escenario para que los investigadores prueben el efecto de un inhibidor selectivo de molécula pequeña de DOT1L, el pinometostato, que ahora se encuentra en ensayos clínicos avanzados para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda.
En la primera exploración del efecto del fármaco en los modelos de enfermedades neuropsiquiátricas, el equipo de Mount Sinai descubrió que las inyecciones dos veces al día del inhibidor revirtieron los efectos de sensibilización del estrés temprano en la vida en animales adultos, sin producir efectos secundarios detectables.
"Estamos muy alentados por estos hallazgos que respaldan el posible uso del nuevo mecanismo de estrés en la vida temprana que identificamos con fines terapéuticos --señala Kronman--. Revelan una vía fundamentalmente nueva para el desarrollo de tratamientos mejorados para la depresión, que se necesitan con urgencia dado que más de un tercio de todas las personas con este síndrome reciben un tratamiento inadecuado con las terapias actuales".
