Estrategias terapéuticas en el TOC refractario

1.INTRODUCCIÓN

A lo largo de la historia de la psiquiatría, especialmente antes de la utilización de la clomipramina, los tratamientos utilizados en pacientes con trastorno obsesivo-compulsivo han sido numerosos y muy variados. Esta variedad de tratamientos probablemente sólo indica una respuesta terapéutica muy leve o incluso ineficiente de estos primeros abordajes.



Desde la constatación de la eficacia de la clomipramina en estudios abiertos (1) y en estudios controlados (2), y más tarde de la eficacia de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (3,4,5) y de la terapia de conducta (6), el pronóstico de los pacientes obsesivos ha cambiado de manera significativa.



Por desgracia, a pesar de la revolución terapéutica existente para este trastorno, hasta un 30% (7,8) de los pacientes no responden a clomipramina, y la magnitud de la respuesta no supera el 50% (9,10,11,12,13,14). El resultado obtenido con los ISRS y con la terapia de conducta es bastante similar (15).



Ante estos datos, parece evidente que en numerosas ocasiones nos vemos obligados a recurrir a estrategias terapéuticas de segunda línea en este tipo de pacientes.



La variedad de tratamientos utilizados en la terapéutica de los TOC queda justificada por una serie de razones (16,17):

 La gravedad de muchos casos que obliga a buscar soluciones radicales y a veces antagónicas.

 La relativa infrecuencia de los TOC (cada vez más discutida), y la resistencia general a acudir a las consultas médicas, excepto en el caso de los pacientes más graves.

 El debate sobre la ubicación nosológica de los TOC, que puede conllevar diferentes actuaciones terapéuticas según se les ubique dentro de las neurosis, de las psicosis, de los trastornos afectivos, o como una entidad independiente.

 La deficiente delimitación de los fenómenos obsesivos propios de la patología obsesiva genuina y aquellos que son secundarios (obsesivoides) a otros trastornos psiquiátricos (depresión, esquizofrenia, trastornos de la alimentación) o neurológicos (encefalitis, epilepsia, síndrome de Gilles de la Tourette), hecho que puede inducir a extraer conclusiones erróneas de algunos estudios farmacológicos.



Se revisan aquí las distintas estrategias terapéuticas en el TOC, especialmente los tratamientos de segunda línea necesarios en aquellos pacientes que no han respondido a los tratamientos más habituales.

2.CONSIDERACIONES GENERALES DE LOS TRATRAMIENTOS DEL TOC

2.1.¿Es el tratamiento antiobsesivo equivalente al tratamiento antidepresivo?



La mayoría de los agentes antiobsesivos poseen también algún efecto antidepresivo. Sin embargo, el tratamiento del TOC no es ni mucho menos equivalente al tratamiento antidepresivo. Existirían básicamente las siguientes líneas de divergencia:



Primero, el efecto antiobsesivo es independiente del efecto antidepresivo (9,2,12,18,19,20, 8,13,19,21,22).



Segundo, la respuesta farmacológica es más tardía en los TOC que en los trastornos depresivos, apareciendo en general diferencias respecto a placebo en el TOC a partir de la 5ª semana (12,14), pero en muchas ocasiones no se obtiene una respuesta plena hasta las 10 o 12 semanas (23).



Tercero, las dosis utilizadas son más altas (24,25,26,15), estando en general en el límite máximo de las dosis autorizadas para los trastornos afectivos (ver tabla).

Tabla: Dosis medias de los IRS en el tratamiento del TOC

Cuarto, el tratamiento farmacológico en el TOC tiende a ser indefinido, dado que las recaídas tras la supresión de tratamiento son frecuentes, tanto para la clomipramina (27,12,28,29, 30,31,32,14,33,34) como para los ISRS (35).



Quinto, no todos los antidepresivos poseen efecto antiobsesivo. Ninguno de los heteroclíclicos de acción más noradrenérgica, como la desipramina o la nortriptilina han demostrado tener un efecto antiobsesivo primario (12,37). Tampoco la terapia electroconvulsiva parece ser eficaz en los pacientes obsesivos primarios sin depresión (38,17,39).



Sexto, no todas las terapias antiobsesivas son tratamientos antidepresivos. Por ejemplo, ni la terapia de conducta específica del TOC ni la psicocirugía han demostrado su utilidad en pacientes depresivos (39).



Por último, la respuesta a placebo en los estudios clásicos de pacientes con trastorno obsesivo compulsivo es extremadamente baja, con cifras de sólo un 5% o inferiores (ver tabla), aunque en los estudios más recientes estos porcentajes hayan aumentado significativamente, probablemente al incluir sujetos de menor gravedad y con una duración menor del trastorno (40). Este hecho contrasta con las cifras de un 30 y hasta un 50% habituales en los estudios con pacientes con depresión mayor (41) especialmente en el subgrupo de depresiones no melancólicas (42).

2.2.¿Cuando se puede considerar un paciente como resistente a una estrategia terapéutica?



La tendencia natural del TOC a la cronicidad ya se describe en los primeros estudios publicados sobre el pronóstico a largo plazo de esta patología (46). Estudios posteriores ya en los años de los IRS (47,48,49) presentan porcentajes de persistencia de síntomas obsesivos de intensidad moderada-grave en más de la mitad de los pacientes tratados. La mayoría de los estudios presentan numerosas limitaciones metodológicas (50), como ausencia de criterios estandarizados de TOC, muestras de pequeño tamaño, períodos de seguimiento diversos, obtención indirecta de la información y ausencia de definiciones claras y operativizadas de respuesta o remisión.

Eisen y cols (51) utilizan como criterio de remisión completa la ausencia de síntomas obsesivos durante un período de 8 semanas y como remisión parcial la presencia de síntomas obsesivos con una duración inferior a una hora diaria. Bajo éstos criterios, sólo un 12% de sus pacientes presentan una remisión completa y sólo un 47% adicional alcanzan remisiones parciales.

Alonso y cols (50) utilizamos como criterio de respuesta la reducción del Y-BOCS igual o superior a 35% después de un ensayo de tratamiento de 12 semanas. Bajo este criterio, en una muestra de 60 pacientes, encontramos una respuesta a tratamiento adecuado en sólo un 38% de los pacientes.



A partir de estos datos podemos concluir que muchos pacientes obsesivos, a pesar de tratamientos iniciales adecuados, no presentarán una respuesta adecuada y pasarán por tanto a incluirse dentro del TOC resistente.

3.TRATAMIENTOS DE PRIMERA ELECCIÓN EN EL TOC

3.1.CLOMIPRAMINA



El primer estudio sobre la eficacia de la clomipramina en el TOC data de 1967, año en que Fernández de Córdoba y López-Ibor (1) describen la eficacia de este fármaco en 16 pacientes. Sin embargo, el primer estudio a doble ciego que conocemos se realizó en 1980 (2), y su uso como tratamiento antiobsesivo especialmente en los Estados Unidos de América no se generaliza hasta finales de los 80. Desde entonces, más de una quincena de estudios controlados han demostrado su superioridad versus placebo y versus otras estrategias farmacológicas (52), pudiéndose considerar como el tratamiento antiobsesivo prototipo, frente al cual cualquier estrategia terapéutica novedosa ha de demostrar su eficacia.



Las dosis habituales suelen estar entre 225 y 300 mg/d (15). El efecto terapéutico no se consolida hasta las 10-12 semanas, o incluso hasta más adelante (50), por lo que, como mínimo, hay que esperar unas 12 semanas antes que considerar un paciente como resistente a la clomipramina.



La clomipramina parece ser eficaz tanto en pacientes con pensamientos obsesivos aislados como en aquellos que presentan obsesiones y rituales asociados (53,24).



3.2.INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIÓN DE SEROTONINA



La aparición de este grupo farmacológico ha revolucionado el tratamiento tanto de los trastornos depresivos como de otros de menos prevalencia, como los trastornos obsesivos, especialmente desde el punto de vista de una mayor seguridad en sobresosis, una mayor tolerancia y una menor tasa de abandonos (4,54,55).



La efectividad de los ISRS parece ser similar a la de la clomipramina en los estudios a doble ciego (56,57,58, 59,55). En cambio, los estudios de metaanálisis señalan una mayor eficacia de la clomipramina (60,61). Destaca, sin embargo, una mejor tolerancia de los ISRS respecto a la clomipramina en el tratamiento del TOC (4,54,58,55) aunque el inicio de la acción terapéutica puede ser más rápido en el caso de la clomipramina (62).



La tasa de abandonos parece ser superior en los pacientes tratados con clomipramina respecto a los tratados con ISRS (60,23,55).



La falta de respuesta a un ISRS no tiene porqué significar una falta de respuesta a otros fármacos del mismo grupo, pudiendo existir respuestas a un ISRS aunque otros hayan sido ineficaces en un mismo paciente (24).



3.3.TRATAMIENTOS CONDUCTUALES Y COGNITIVOS PARA EL TOC



La terapia de conducta, concretamente la exposición in vivo y prevención de respuesta (EPR) se ha consolidado durante las dos últimas décadas como una estrategia terapéutica de primera línea en el tratamiento del TOC (6). Una revisión estimó que aproximadamente el 80% de los pacientes eran clasificados como "mejorados" después de un ensayo adecuado con estas técnicas, alcanzando hasta un 80% de reducción en la sintomatología (63). Los pacientes pueden alcanzar una mejoría significativa de sus síntomas en no más de 20 sesiones, incluso sin la presencia del terapeuta durante los ejercicios de exposición (64). A pesar de que un alto porcentaje de pacientes mejoran con la EPR, hay que tener en cuenta que un porcentaje no desdeñable de pacientes rechazan o abandonan este tratamiento. Stanley y Turner (63) han estimado que, si se tienen en cuenta los rechazos y los abandonos, un 30% de los pacientes no completa el tratamiento, un 36% muestra por lo menos un 70% de reducción en sus síntomas, un 27% muestra entre un 31% y un 69% de mejora, y un 7% no se beneficia del tratamiento. A partir de estos datos, se pueden inferir que aproximadamente un 63% de pacientes responden favorablemente a la EPR, aunque esto no quiere decir que estén asintomáticos tras el tratamiento. Estudios recientes parecen confirmar la efectividad de esta técnica en muestras generales no seleccionadas de pacientes obsesivos (65).

Los estudios de seguimiento muestran que la mayoría de pacientes mantienen sus beneficios terapéuticos a lo largo de varios años. Por ejemplo, en una revisión el grupo de Marks (66) se observó que un 79% de los pacientes se mantenían "mejorados" o "muy mejorados" hasta 6 años después de haber completado el tratamiento con EPR, con una reducción media de su sintomatología en un 60%. Por contra, entre un 10% y un 18% de esos pacientes recibieron tratamiento adicional durante el período de seguimiento, lo que confirma la naturaleza crónica del TOC y la necesidad por parte del paciente de continuar con los ejercicios de auto-exposición por períodos prolongados de tiempo.

Es necesario mencionar en esta revisión el papel de las nuevas técnicas cognitivas en el tratamiento del TOC, que pueden suponer un atisbo de esperanza para aquellos pacientes que no responden a un ensayo adecuado de EPR, bien porque rechazan o abandonan los ejercicios de exposición, o bien porque sus síntomas predominantes son de tipo rumiativo. Hasta la fecha conocemos sólo cuatro estudios controlados sobre la eficacia de estas técnicas. Emmelkamp y cols (67) fueron los primeros en investigar si la modificación de cogniciones (mediante la técnica de entrenamiento en autoinstrucciones de Meichenbaum) podría incrementar la eficacia de la exposición in vivo. Los resultados fueron negativos. En otro estudio (68), el mismo grupo investigó la eficacia de la Terapia Racional Emotiva (TRE) de Ellis en el TOC, comparándola con la EPR. Los resultados mostraron que la TRE fue tan efectiva como la EPR. Sin embargo, otro estudio posterior (69) mostró que el tratamiento combinado TRE-EPR no fue superior a la EPR sola. Finalmente, un excelente estudio de van Oppen y cols (70) comparó los efectos de la terapia cognitiva, basada en la línea de Beck, con la exposición in vivo. Ambos tratamientos fueron igualmente eficaces, con una ligera superioridad de la terapia cognitiva.

4.ESTUDIOS DE METAANÁLISIS SOBRE EL TRATAMIENTO DEL TOC

Hemos observado que existen tres tipos básicos de tratamiento (clomipramina, ISRS y ERP) que se han demostrado eficaces en el tratamiento del TOC. Nos preguntamos cuál de ellos ha de ser el tratamiento de primera elección en el TOC. Para intentar responder a esta cuestión realizaremos una revisión de los distintos estudios que comparan estos tipos de terapia.



4.1.Tratamiento farmacológico versus tratamiento psicológico



Los escasos estudios que comparan los tratamientos psicológicos y farmacológicos en el TOC sugieren que ambos tratamientos tienen una eficacia general similar (71,72). Sin embargo, la eficacia de las distintas estrategias terapéuticas, tanto farmacológicas como psicológicas, puede ser (y de hecho lo es) diferente según las características particulares de cada paciente.



Si se tienen en cuenta las recidivas y los abandonos terapéuticos, la eficacia de la terapia de conducta parece ser superior a la de los psicofármacos (63). En esta línea, un estudio (73), comparando terapia de conducta y clomipramina, encuentra una superioridad de la primera. Sin embargo, los métodos de evaluación del resultado de ambos tratamientos han sido, a menudo, diferentes y, por tanto, una comparación directa de los resultados es problemática. Además, es probable que el tipo y la gravedad de los pacientes de los distintos estudios no sea igual, ya que en general los estudios controlados de EPR han incluido predominantemente pacientes ritualistas (74), y sin síntomas afectivos añadidos.



4.2.Clomipramina versus ISRS



Respecto a la comparación entre distintos tratamientos farmacológicos, un metaanálisis de Piccinelli y cols (60) y otro de Greist y cols (61) objetivan una mejoría superior con clomipramina que con los ISRS, a pesar de que los estudios comparativos clomipramina versus ISRS no demuestren diferencias entre ellos. Este hecho se podría explicar también por un cambio en las características de las cohortes estudiadas (75), de manera que los estudios más modernos realizados con ISRS incluyan casos más leves y/o menos puros. Así se podría explicar también el peligroso aumento en las tasas de respuesta a placebo de los estudios más recientes (hasta en un tercio de los pacientes del grupo placebo (76,59), en comparación a las tasas menores al 5% de los estudios clásicos con clomipramina. La eficacia de los distintos ISRS parece ser similar entre ellos (77). Conclusiones similares se encuentran en revisiones recientes (78), en las que se critica además la idea aparecida en algunas guías clínicas en las que se recomendaba el uso de la clomipramina sólo después de dos o más tratamientos con ISRS (79).



4.3.Subtipos clínicos y alternativas de tratamiento



La sintomatología depresiva parece ser un indicador de menor eficacia de la terapia de conducta (80). Estos autores realizan un meta-análisis, a partir de 25 estudios controlados. Comparan la eficacia de clomipramina, fluoxetina y terapia de conducta. Concuyen que los tres tratamientos son eficaces, pero destacan que el tratamiento psicológico no mejoraba la sintomatología depresiva asociada, a diferencia de los fármacos. Además, los pacientes severamente deprimidos tienen mayores dificultades para habituarse a los estímulos ansiógenos durante la auto-exposición (81).



La adherencia al tratamiento (cumplimiento con los ejercicios de auto-exposición) en sus fases iniciales es uno de los predictores más consistentes de buena respuesta a la EPR (82). La presencia de trastorno esquizotípico de la personalidad predijo peor respuesta a la terapia de conducta en un estudio retrospectivo (83), aunque otros autores encontraron que la presencia de varios trastornos de personalidad no afectaba al resultado del tratamiento conductual (84). Otros factores que predicen mala respuesta a la EPR son: género masculino (85), falta de motivación y pobre nivel intelectual (86). En cuanto al tipo de síntomas y su relación con la respuesta terapéutica, parece que pacientes con rituales de limpieza (87) y comprobación son los que se podrían beneficiar más de la ERP, aunque pacientes con otro tipo de síntomas (por ejemplo, con obsesiones de simetría, somáticas o de acumulación) han sido raramente incluidos en los estudios controlados de terapia de conducta (74). Algunos autores han sugerido que los pacientes con rituales de limpieza responden mejor a estas técnicas que los comprobadores (88). Nuestra experiencia clínica (15) nos dice que los pacientes con predominio de rumiaciones obsesivas o rituales mentales tienden a beneficiarse menos de este tipo de terapia.



El hábito leptosomático, el componente psicasténico predominante, la hegemonía de pensamientos obsesivos, el enlentecimiento (16,17), la presencia de obsesiones atípicas somáticas y de simetría (53) y la coexistencia de síntomas sugestivos de fobia social (89) pueden ser índices predictores de respuesta favorable a IMAOs, si bien harían falta estudios controlados para confirmar estos datos.

Respecto a los ISRS, un estudio (90) con 354 pacientes encuentra que los enfermos con obsesiones y compulsiones de acumulación ("hoarding") tienen una peor respuesta a los ISRS que otros tipos de pacientes, mientras que no hallan diferencias en otros subgrupos de síntomas (orden - simetría, contaminación - limpieza, comprobación - agresividad y sexual - religioso).



A partir de estos datos escasos se puede concluir que se requieren estudios mejor controlados para poder establecer conclusiones acerca de la comparabilidad de los distintos tratamientos de primera línea para el trastorno obsesivo-compulsivo. Futuros estudios deberán investigar la especificidad de la respuesta a distintos tratamientos por distintos tipos de pacientes, con el fin de poder proporcionar el tratamiento más adecuado a cada paciente particular.

5.ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS EN EL TOC RESISTENTE

Se describen a continuación otras estrategias farmacólogicas utilizadas como segunda elección en casos resistentes.



5.1.Tratamiento con clomipramina + ISRS



La potenciación de clomipramina con ISRS se ha mostrado eficaz en estudios abiertos con pacientes resistentes previamente a clomipramina sola (91,92). Además, clínicamente se ha observado una mayor tolerancia clínica a iguales niveles plasmáticos de los IRS en tratamiento combinado que en tratamiento único.

Probablemente, el mecanismo de potenciación es probablemente mixto: farmacocinético y farmacodinámico, ya que se ha observado que algunos ISRS, como la fluoxetina (93), o la fluvoxamina (94), aumentan los niveles plasmáticos de clomipramina.



5.2.Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO).



Los IMAOs se han mostrado útiles en diversos estudios de casos únicos o pocos casos (17). Sin embargo, existe una ausencia relativa de estudios controlados estos fármacos. Creemos que esta ausencia se debe más al olvido general de este grupo farmacológico que a una hipotética falta de eficacia de estos fármacos. Al olvidarlos, estaríamos desechando una estrategia terapéutica excelente tanto en el TOC como en otros trastornos, y estaríamos negando una terapia eficaz para pacientes resistentes a los tratamientos clásicos (IRS + terapia de conducta), y en otros pacientes en los que incluso este tratamiento podría ser de primera elección (95).



En un estudio controlado (14) comparando clomipramina 225 mg/d y fenelzina 75 mg/d se encuentra una eficacia similar de ambos fármacos tras 12 semanas de tratamiento. La eficacia de ambos tratamientos fue independiente del grado de depresión basal. Por otro lado, Joffe y Swinson (96) describen una mejoría con tranilcipromina de hasta un 41% en pacientes que no habían respondido previamente a clomipramina. En la línea contraria, un estudio más reciente a doble ciego con 64 pacientes con TOC sin depresión (95) encuentra una eficacia superior de la fluoxetina (80 mg/d) respecto a la fenelzina (60 mg/d) y a placebo. Al igual que Golwin y cols (26), creemos (15) que hubiera sido interesante el utilizar dosis más altas de fenelzina (hasta 90 mg/d) y observar los resultados obtenidos.



Los estudios sobre IMAOs selectivos no parecen ser tan optimistas. Así, Insel y cols (11) encuentran una menor efectividad de la clorgilina respecto a la clomipramina, si bien cabe decir que la muestra era pequeña (sólo acabaron el estudio 10 pacientes). Tampoco conocemos estudios controlados con moclobemide, exisitiendo algún caso aislado donde ha presentado buena respuesta (97).



5.3.Antipsicóticos



Se han utilizado antispicóticos en el TOC desde el descubrimiento de estos fármacos, especialmente entre quienes ubicaban el TOC dentro de las psicosis y en casos dudosos de comorbilidad TOC-esquizofrenia. Sin embargo, no encontramos en la literatura ningún estudio controlado que demuestre su eficacia como tratamiento principal. Es más, se han descrito empeoramientos de la sintomatología obsesiva y aparición de síntomas obsesivos en pacientes tratados con diversos antipsicóticos, sobretodo en el caso de los antipsicóticos atípicos (98,99,100,101, 102,103). Así, consideramos que los antipsicóticos no son un tratamiento válido en monoterapia para los verdaderos trastornos obsesivos.



En cambio, diversos antipsicóticos sí parecen ser útiles como estrategia de potenciación de IRS en casos resistentes. Entre ellos destacan:



-Pimozide: se ha propuesto la utilización de pimozide + clomipramina en el tratamiento de pacientes obsesivos con personalidad esquizotípica (104).



-Haloperidol: existe un estudio controlado que propone el uso de haloperidol + clomipramina en pacientes con TOC + tics crónicos refractarios al tratamiento con clomipramina (105).



-Clozapina: eficaz en algún caso aislado (106,107,108). Sin embargo, el complejo manejo de este fármaco y la ausencia de estudios controlados hace que quizás sea más prudente utilizar otros antipsicóticos en el TOC resistente.



-Risperidona: el uso de la risperidona a dosis bajas como potenciador de un ISRS parece ser útil en algunos pacientes resistentes en casos únicos y estudios abiertos en adultos (109,110,111, 112,113,114, 115) y población infantil (116 . El bloqueo 5-HT2A podría ser relevante (117,118).

Existe un estudio controlado (118) en el que se añade risperidona a dosis bajas (1-4 mg) versus placebo a un IRS, siendo esta respuesta independiente de la presencia o no de tics y de personalidad esquizotípica asociada.



-Olanzapina: también se ha mostrado eficaz en casos aislados como estrategia de potenciación de distintos ISRS (119,120) y en series abiertas de pacientes (121,122,123). Las dosis utilizadas suelen ser también más bajas que las dosis antipsicóticas (2.5-5 mg/d).



-Ziprasidona y quetiapina: no hemos encontrado referencias bibliográficas de su posible uso como estrategia de potenciación en pacientes obsesivos.

5.4.Benzodiacepinas



En general, se puede afirmar que las benzodiacepinas sólo son útiles en el TOC para aliviar la ansiedad que padecen estos pacientes sin incidir sobre el núcleo obsesivo del trastorno.



Existen varios estudios sobre casos aislados de una posible utilidad del alprazolam en el tratamiento del TOC (124,125, 126,127), si bien no se encuentran en la literatura más reciente estudios controlados que constaten esta posible utilidad. Este hecho puede deberse a que una fracción importante de los pacientes de estas muestras no eran auténticos obsesivos, sino trastornos de ansiedad con sintomatología obsesivoide (128).



Existen varios estudios de pocos casos (129,130,131), e incluso un estudio controlado a doble ciego (21) en el que se describe una efectividad terapéutica del clonacepam similar a la de la clomipramina (250 mg/d) en las primeras tres semanas de tratamiento. Creemos que se hubiera tenido que esperar más semanas para evidenciar diferencias entre ambos tratamientos. Existe otro estudio controlado a doble ciego en el cual se observa su eficacia como agente potenciador de clomipramina o fluoxetina (citado en 132). Hay que tener en cuenta que el clonacepam presenta (a diferencia de otras benzodiacepinas) acción específica a nivel serotoninérgico.



5.5.Buspirona



La buspirona es un agonista parcial 5-HT1A con supuestas acciones ansiolíticas y un perfil de efectos secundarios muy discreto.



La eficacia que se intuía en monoterapia a partir de un estudio controlado (133) con este fármaco no ha sido constatada en otros (134). Además, la eficacia similar de la clomipramina respecto a la buspirona en el estudio de Pato y cols (133) puede deberse a la valoración demasiado temprana de las respuesta terapéutica (sólo seis semanas).



Su utilidad como estrategia de potenciación está también en discusión. Varios estudios no controlados y de casos aislados intuían una posible utilidad en asociación con fluoxetina (135,136,137) y sertralina (138). Sin embargo, en estudios controlados, la potenciación de buspirona al tratamiento con clomipramina (139), fluoxetina (140) y fluvoxamina (141) no ha demostrado ser eficaz, al menos en el primer mes de tratamiento conjunto. Es posible que el tratamiento combinado clomipramina + buspirona pueda emperorar la sintomatología (139). Harían falta estudios de más duración para ver si existe una respuesta tardía a esta estrategia terapéutica, sobre todo teniendo en cuenta un estudio abierto de Jenike y cols (137), quienes no encuentran diferencias entre clomipramina sóla o asociada a buspirona a las seis semanas de tratamiento pero sí las obtienen a las ocho desde el inicio de la potenciación con buspirona.



5.6.Litio



Diversos estudios no controlados y descripiciones de casos han encontrado resultados positivos al utilizar el litio básicamente como estrategia de potenciación de IRS (142,143,144, 145,146,147, 148). En cambio, los pocos estudios controlados que conocemos no encuentran utilidad a la potenciación de clomipramina con litio (56) ni a la de un ISRS (concretamente fluvoxamina) + litio (149), a diferencia de lo encontrado en los pacientes con depresión. Sin embargo, nuestra impresión clínica (128,150) y la de otros grupos en nuestro país (151) es que algunos pacientes con TOC sí se benefician de esta estrategia.



5.7.Triptófano



Desde finales de los años 70 (152,153) se ha utilizado el triptófano (aminoácido precursor de la serotonina), especialmente como potenciador de fármacos antiobsesivos. En este contexto, Rasmussen (144) en 1984 describe un caso en el que la potenciación de clomipramina con triptófano no sólo fue eficaz, sino que su discontinuación condujo a la recidiva clínica. Blier y Bergeron (154) obtienen mejorías en pacientes resistentes a un ISRS solo y asociado a ISRS + pindolol.



Su uso como monoterapia es más que dudoso, ya que aunque existe un estudio cruzado que halla mayor eficacia de 3 gr/d de triptófano respecto a placebo (155), no conocemos estudios comparativos con clomipramina o ISRS donde demuestre una eficacia similar a éstos.

5.8.Pindolol



El pindolol es un beta bloqueante con actividad adicional antagonista del receptor presináptico 5-HT1A. Existe un estudio abierto (154) en el que la combinación ISRS-pindolol sólo parecía efectiva cuando se combinaba además triptófano. Existe un estudio a doble-ciego de sólo ocho semanas de duración en el que la combinación fluvoxamina-pindolol no se diferencia en eficacia de fluvoxamina-placebo (156). Por contra, recientemente se ha publicado (157) un estudio a doble ciego de pindolol versus placebo como estrategia de potenciación de paroxetina, encontrando una mayor respuesta terapéutica en el grupo paroxetina + pindolol. El mecanismo bioquímico implicado todavía no queda claro, pudiéndose implicar otros receptores serotoninérgicos distintos que el 5HT1A (157).

Como conclusión, a partir de los datos actuales todavía es pronto para afirmar o desmentir una posible eficacia del pindolol como estrategia de potenciación de los IRS en pacientes obsesivos resistentes.



5.9.Nuevos antidepresivos



a)Venlafaxina

Existen estudios abiertos y trabajos sobre casos aislados donde se ha utilizado este fármaco en pacientes con TOC (158,159, 160,161), pareciendo ser también su efecto antiobsesivo independiente de la acción antidepresiva de este fármaco (158). También parece ser útil en algún paciente con sintomatología obsesivoide post-traumática (160). Existe un estudio controlado con 30 pacientes con TOC sin depresión (161) en el cual venlafaxina a 225 mg/d muestra una tendencia no significativa de mayor efectividad versus placebo a las 8 semanas de tratamiento. Harían falta más estudios, muestras mayores, duración del estudio más amplia (hasta 12 semanas) y distintos rangos de dosis antes de poder emitir un juicio sobre su eficacia en el tratamiento del TOC.



b)Nefazodona

Existe un estudio abierto (162) donde se trata con nefazodona a 9 pacientes con TOC + depresión, observando una mejoría de los síntomas depresivos y una tendencia a disminuir la sintomatología obsesiva. En la línea contraria, Sofuoglu y Debattista (163) objetivan la aparición de sintomatología obsesiva en una paciente con depresión y tratamiento con nefazodona.

Son necesarios más estudios controlados para demostrar una posible eficacia de este fármaco en el TOC, ya que la mejoría de los síntomas obsesivos también puede explicarse simplemente por una mejoría afectiva.





c)Mirtazapina y reboxetina

No conocemos estudios sobre su posible eficacia en el TOC. Probablemente sólo sean eficaces en cuanto a su efecto antidepresivo, sin poseer efecto antiobsesivo primario.



5.9.OTROS



-Fenfluramina: Existen estudios sobre casos aislados en los que se muestra eficaz en dosis de 30 a 45 mg/d como potenciador de fluvoxamina (164,165,166), de fluoxetina (166) y de clomipramina (166). Son precisos más estudios con mayor número de pacientes y estudios controlados para constatar este hecho. De todas formas, su retirada actual del mercado en muchos países por el riesgo de producir alteraciones valvulares cardíacas e hipertensión pulmonar (167) hace que ésta ya no sea una estrategia terapéutica a considerar en el momento actual.



-Inositol: Un estudio controlado a doble ciego con 13 pacientes con trastorno obsesivo-compulsivo describe mejoría clínica tras tratamiento con inositol 12 gr/d (168) respecto a placebo, en un estudio de 6 semanas de duración. Otro estudio abierto (169) consigue mejorar tres de 10 pacientes resistentes a ISRS potenciando éstos con 18 mg/d de inositol. El mecanismo de acción de este compuesto es desconocido, si bien podría ser a partir de una acción serotoninérgica mediada por fosfatidilinositol, ya que sólo parece tener alguna utilidad en aquellas patologías en las que los inhibidores de la recaptación de serotonina son útiles (170).



-Antiandrógenos: Casas y cols (171) describieron una mejoría en dos pacientes obsesivos resistentes al recibir tratamiento con antiandrógenos por otros motivos, realizando con posterioridad un estudio abierto con acetato de ciproterona en seis mujeres, hallando una mejoría significativa de la clínica obsesiva. También existen notas de casos negativos (172), y otros con índices de mejoría muy variables (173). Recientemente (174) se ha publicado un estudio negativo con flutamida (un antagonista competitivo del receptor androgénico) en 10 enfermos, si bien el tiempo de seguimiento fue de sólo 8 semanas. También se ha descrito la potenciación de fluoxetina con aminoglutetimida (un antagonista de los esteroides adrenales) en un caso de TOC resistente a ISRS (175). El mecanismo de acción de estos fármacos en el TOC (si es que realmente son útiles) es ciertamente desconocido.



-Tramadol: Se han descrito mejorías (incluso en las primeras 24 horas de tratamiento), tanto en pacientes con TOC (176,177) como en pacientes con síndrome de Gilles de la Tourette (178). Todavía es temprano para llegar a alguna conclusión, haciendo falta estudios controlados, si bien estos estudios abren un nuevo campo farmacológico realmente interesante.

5.8.Pindolol



El pindolol es un beta bloqueante con actividad adicional antagonista del receptor presináptico 5-HT1A. Existe un estudio abierto (154) en el que la combinación ISRS-pindolol sólo parecía efectiva cuando se combinaba además triptófano. Existe un estudio a doble-ciego de sólo ocho semanas de duración en el que la combinación fluvoxamina-pindolol no se diferencia en eficacia de fluvoxamina-placebo (156). Por contra, recientemente se ha publicado (157) un estudio a doble ciego de pindolol versus placebo como estrategia de potenciación de paroxetina, encontrando una mayor respuesta terapéutica en el grupo paroxetina + pindolol. El mecanismo bioquímico implicado todavía no queda claro, pudiéndose implicar otros receptores serotoninérgicos distintos que el 5HT1A (157).

Como conclusión, a partir de los datos actuales todavía es pronto para afirmar o desmentir una posible eficacia del pindolol como estrategia de potenciación de los IRS en pacientes obsesivos resistentes.



5.9.Nuevos antidepresivos



a)Venlafaxina

Existen estudios abiertos y trabajos sobre casos aislados donde se ha utilizado este fármaco en pacientes con TOC (158,159, 160,161), pareciendo ser también su efecto antiobsesivo independiente de la acción antidepresiva de este fármaco (158). También parece ser útil en algún paciente con sintomatología obsesivoide post-traumática (160). Existe un estudio controlado con 30 pacientes con TOC sin depresión (161) en el cual venlafaxina a 225 mg/d muestra una tendencia no significativa de mayor efectividad versus placebo a las 8 semanas de tratamiento. Harían falta más estudios, muestras mayores, duración del estudio más amplia (hasta 12 semanas) y distintos rangos de dosis antes de poder emitir un juicio sobre su eficacia en el tratamiento del TOC.



b)Nefazodona

Existe un estudio abierto (162) donde se trata con nefazodona a 9 pacientes con TOC + depresión, observando una mejoría de los síntomas depresivos y una tendencia a disminuir la sintomatología obsesiva. En la línea contraria, Sofuoglu y Debattista (163) objetivan la aparición de sintomatología obsesiva en una paciente con depresión y tratamiento con nefazodona.

Son necesarios más estudios controlados para demostrar una posible eficacia de este fármaco en el TOC, ya que la mejoría de los síntomas obsesivos también puede explicarse simplemente por una mejoría afectiva.





c)Mirtazapina y reboxetina

No conocemos estudios sobre su posible eficacia en el TOC. Probablemente sólo sean eficaces en cuanto a su efecto antidepresivo, sin poseer efecto antiobsesivo primario.



5.9.OTROS



-Fenfluramina: Existen estudios sobre casos aislados en los que se muestra eficaz en dosis de 30 a 45 mg/d como potenciador de fluvoxamina (164,165,166), de fluoxetina (166) y de clomipramina (166). Son precisos más estudios con mayor número de pacientes y estudios controlados para constatar este hecho. De todas formas, su retirada actual del mercado en muchos países por el riesgo de producir alteraciones valvulares cardíacas e hipertensión pulmonar (167) hace que ésta ya no sea una estrategia terapéutica a considerar en el momento actual.



-Inositol: Un estudio controlado a doble ciego con 13 pacientes con trastorno obsesivo-compulsivo describe mejoría clínica tras tratamiento con inositol 12 gr/d (168) respecto a placebo, en un estudio de 6 semanas de duración. Otro estudio abierto (169) consigue mejorar tres de 10 pacientes resistentes a ISRS potenciando éstos con 18 mg/d de inositol. El mecanismo de acción de este compuesto es desconocido, si bien podría ser a partir de una acción serotoninérgica mediada por fosfatidilinositol, ya que sólo parece tener alguna utilidad en aquellas patologías en las que los inhibidores de la recaptación de serotonina son útiles (170).



-Antiandrógenos: Casas y cols (171) describieron una mejoría en dos pacientes obsesivos resistentes al recibir tratamiento con antiandrógenos por otros motivos, realizando con posterioridad un estudio abierto con acetato de ciproterona en seis mujeres, hallando una mejoría significativa de la clínica obsesiva. También existen notas de casos negativos (172), y otros con índices de mejoría muy variables (173). Recientemente (174) se ha publicado un estudio negativo con flutamida (un antagonista competitivo del receptor androgénico) en 10 enfermos, si bien el tiempo de seguimiento fue de sólo 8 semanas. También se ha descrito la potenciación de fluoxetina con aminoglutetimida (un antagonista de los esteroides adrenales) en un caso de TOC resistente a ISRS (175). El mecanismo de acción de estos fármacos en el TOC (si es que realmente son útiles) es ciertamente desconocido.



-Tramadol: Se han descrito mejorías (incluso en las primeras 24 horas de tratamiento), tanto en pacientes con TOC (176,177) como en pacientes con síndrome de Gilles de la Tourette (178). Todavía es temprano para llegar a alguna conclusión, haciendo falta estudios controlados, si bien estos estudios abren un nuevo campo farmacológico realmente interesante.

-Alucinógenos: se han mostrado útiles en algún caso aislado después de su uso “recreacional” (179,180). Hay que recordar que estos compuestos tienen acciones serotoninérgicas (agonistas 5-HT2A) (181). De todas formas, con la evidencia y los conocimientos farmacológicos actuales no creemos que estén en la actualidad realmente indicados en el TOC.



-Nuevos eutimizantes: Un estudio abierto con 5 pacientes parcialmente resistentes a fluoxetina (182) mostró mejoría en todos ellos al asociar gabapentina a dosis de 900-1800 mg/d, si bien este estudio presenta numerosas limitaciones de diseño lo cual hace difícil extraer conclusiones fiables. Por otro lado, no conocemos estudios en los que se utilice el topiramato ni la lamotrigina como estrategia de potenciación en el TOC resistente.



-Hypericum: Recientemente ha aparecido un estudio abierto (183) en el que una dosis de 450 mg de hipericina al 0.3% dos veces al día obtenía mejoría clínica en una serie de 11 de 12 pacientes obsesivos. Sin embargo, la presencia de mejoría ya desde la primera semana (efecto propio del placebo) y la ausencia de grupo control hace tomar de momento con reserva este resultado.



-Otras: En el tratamiento del trastorno obsesivo resistente se han intentado múltiples estrategias terapéuticas probablemente más en relación a una desesperanza terapéutica que a una efectividad real. Así, existen casos aislados de eficacia de distintos fármacos, si bien se han de aceptar con reservas, ya que en general se tratan de muy pocos casos y de estudios no controlados. Dentro de estos fármacos destacan el uso de carbamacepina, d-anfetamina y clonidina como estrategias de potenciación de IRS (150).

6.PSICOCIRUGÍA DEL TOC

La psicocirugía se considera actualmente un tratamiento útil y eficaz en pacientes con TOC resistentes a los tratamientos habituales (184). Los criterios de inclusión son estrictos, producto probablemente más de la notoriedad de esta técnica que por su yatrogenia real, prácticamente mínima con las técnicas actuales.



En la tabla siguiente se muestran los criterios de inclusión y exclusión utilizados en nuestro medio (185).

7.OTRAS TERAPIAS BIOLÓGICAS

7.1.Terapia electroconvulsiva



La terapia electroconvulsiva (TEC) no se suele considerar en la actualidad como un tratamiento eficaz en el TOC (17,38), pudiendo incluso empeorar algunos casos, especialmente los pacientes dubitativos (186,187). Por otro lado, existen casos aislados de buena respuesta a TEC (188,189), quizás en aquellos con mayor componente afectivo (depresiones anacásticas) o por un posible efecto de aumento de sensibilidad secundario a los antiobsesivos (17).

En resumen, creemos que la TEC no es una técnica de elección para el TOC.



7.2.Plasmaféresis - gammaglobulina intravenosa

Recientemente se ha publicado un estudio controlado en el que ambos métodos se muestran superiores a placebo en el tratamiento del TOC infantil y síndrome de Gilles de la Tourette (190). Este tratamiento podría ser específico de uns subgrupo de pacientes obsesivos, ya que un estudio abierto posterior no ha encontrado eficacia en pacientes obsesivos de inicio infantil sin exacerbacions post-estreptocócicas (191).

Estos hallazgos irían a favor de quienes defienden que ciertos pacientes con TOC infantil se incluirían dentro del acrónimo PANDAS (paedriatic autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococals infections - trastornos neuropsiquiátricos autoinmunes relacionados con infecciones estreptocócicas) (192), y abre un nuevo campo de investigación y de terapia en este subgrupo de pacientes.

8.CONCLUSIONES

El TOC es un trastorno heterogéneo en su naturaleza y es posible que distintos subgrupos de pacientes respondan diferencialmente a distintos abordajes terapéuticos. En el momento actual, el tratamiento de elección es combinado, es decir, farmacológico y psicológico. Respecto al orden de tratamiento, quizás la mejor opción sea iniciar tratamiento con fármacos para, una vez iniciada la mejoría, introducir la terapia cognitivo-conductual (193).



El tratamiento farmacológico de elección creemos que todavía es la clomipramina, dada su aparente mayor eficacia en los estudios de metaanálisis revisados. Sin embargo, existirían bastantes casos en los que deban utilizarse inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, debido a la mala tolerancia de dosis altas de clomipramina y a la necesidad de asegurar un buen cumplimiento en tratamientos prolongados. El resto de tratamientos farmacológicos en general serían de segunda elección y casi siempre (excepto en el caso de los IMAOs), como estrategia de potenciación del tratamiento principal. Antes de desechar un tratamiento hay que haberlo utilizado a dosis altas (300 mg/d de clomipramina o equivalente), tiempos largos (12 semanas a dosis correctas), y haber descartado otros diagnósticos.



El tratamiento psicológico de elección creemos que todavía es la terapia de conducta en sus diferentes modalidades (exposición in vivo e imaginada, prevención de respuesta, paro del pensamiento…), sin olvidar los nuevos estudios con técnicas cognitivas, las cuales pueden convertirse en un futuro en estrategias de primera elección en algunos pacientes.



Por último, en pacientes resistentes a los tratamientos básicos y a distintas estrategias de potenciación, hay que considerar la psicocirugía como técnica realmente útil y eficaz, y con unos efectos secundarios realmente mínimos en la actualidad.

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