Un nuevo estudio describe la existencia de un complejo integrado por receptores de dopamina y noradrenalina que podría considerarse una diana terapéutica de interés potencial para abordar el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) y las conductas impulsivas.
El trabajo, de carácter preclínico, lo ha elaborado el grupo de Investigación de neurofarmacología Molecular, bajo la dirección del profesor Vicent Casadó, de la Facultad de Biología y del Instituto de Biomedicina (IB) de la Universidad de Barcelona (UB). También participan en el estudio equipos del Instituto Nacional sobre el Abuso de drogas de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH) de Estados Unidos y del Instituto de Investigación en Ingeniería genética y Biología Molecular de Argentina.
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El gen receptor de dopamina del tipo 4 (DRD4) presenta diferentes polimorfismos genéticos que se han asociado en la bibliografía científica con diferencias individuales relacionadas con rasgos de la personalidad y trastornos neuropsiquiátricos.
El trabajo describe una relación entre la expresión del gen que codifica la variante del receptor de dopamina D4. 7 y el TDAH o el trastorno por uso de sustancias (TUS). Los resultados también revelan una asociación entre el gen que codifica para el adrenorreceptor α2A y el TDAH. Localizados en las neuronas piramidales de la corteza prefrontal, los adrenorreceptores α2A (α2AR) son las principales dianas farmacológicas que facilitan los efectos terapéuticos de los psicoestimulantes —como el metilfenidato o la guanfacina— empleados en el tratamiento del TDAH.
El estudio revela que estos receptores son capaces de asociarse para constituir complejos o heterómeros α2AR-D4R. Esta hipótesis de trabajo, confirmada por los resultados, se basaba en su asociación con la impulsividad y el TDAH, la localización simultánea en neuronas piramidales corticales y la capacidad constatada de los receptores acoplados a proteínas G (GPCR) para formar heterómeros funcionales entre sí.
La investigación, que se ha llevado a cabo en células transfectadas y en modelos animales transgénicos de laboratorio que expresan el receptor D4. 7R humano, también explora la funcionalidad de los heterómeros α2AR-D4R y su interés potencial como diana para desarrollar nuevas estrategias terapéuticas que aborden el tratamiento del TDAH y la impulsividad.
«En el estudio demostramos que los receptores α2AR pueden formar complejos oligoméricos con el polimorfismo más común del receptor D4R (el D4. 4R) y también con el polimorfismo menos común (el D4. 7R), que se ha correlacionado con la manifestación de TDAH», afirma la investigadora Verònica Casadó-Anguera, primera autora del estudio.
Los investigadores Vicent Casadó, Estefanía Moreno y Verònica Casadó-Anguera, del grupo de Investigación de neurofarmacología Molecular de la Facultad de Biología de la Universidad de Barcelona y del Instituto de Biomedicina de esa universidad. (Foto: UB)
El uso de catecolaminas —noradrenalina y dopamina, así como fármacos sintéticos— en el protocolo investigador ha revelado la existencia de diferencias en la afinidad y la señalización según la variante del receptor D4 de dopamina que integra el complejo heteromérico con los adrenorreceptores α2A. Así, en el caso del heterómero α2AR-D4. 4R, los dos receptores se pueden activar mediante dopamina y norepinefrina. En cambio, dentro del heterómero α2AR-D4. 7R, el receptor D4. 7R no puede ser activado por estos ligandos catecolaminérgicos ni por ligandos de D4R exógenos.
«La interacción negativa que hemos descrito entre los dos receptores dentro del heterómero α2AR-D4. 4R desaparece cuando se implica la variante D4. 7R relacionada con el TDAH —continúa Verònica Casadó-Anguera—, o bien cuando perturbamos la formación de heterómeros con péptidos del dominio transmembrana de los receptores implicado en su interacción. Este hecho confirma la especificidad de los efectos observados».
El heterómero α2AR-D4R, por tanto, podría considerarse un dispositivo molecular que detecta y responde a pequeñas variaciones en la concentración de catecolaminas endógenas, apuntan los autores de la investigación.
«En síntesis, el trabajo demuestra que la interacción negativa que se establece de manera fisiológica entre estos dos receptores —con un papel decisivo en el control de la impulsividad y la atención— no se produce cuando el individuo expresa el polimorfismo “anómalo” D4. 7R. Esta variante, que también se puede asociar con el receptor adrenérgico α2AR, actúa como un simple “invitado de piedra”, pero es incapaz de regularlo, una condición que desemboca en un exceso de impulsividad», explica Vicent Casadó.
Cerca del 40 % de los medicamentos comercializados hoy en día se dirigen al amplio grupo de proteínas de la familia GPCR, que son un objetivo clave de la investigación biomédica y de los programas de desarrollo de nuevos fármacos.
Sin embargo, a pesar de la elevada presencia de estos fármacos en el mercado, el éxito terapéutico de los medicamentos dirigidos a GPCR no es total. «Consideramos que esto se explica porque la mayoría de las estrategias actuales para el desarrollo de medicamentos consideran los GPCR como entidades monoméricas y no tienen en cuenta que los GPCR se puedan asociar en complejos heteroméricos», afirma Vicent Casadó.
Tal y como apuntan los autores, el enfoque monomérico conduciría a dirigirse a algún componente que no siempre es equivalente a escala farmacológica y funcional a la diana real, que son los oligómeros GPCR.
«Así pues, el trabajo publicado en Pharmacological Research describe por primera vez un nuevo heterómero entre receptores GPCR y presenta resultados innovadores de gran interés en neurofarmacología. Esta línea de trabajo podría contribuir a redirigir el foco del diseño de nuevos tratamientos farmacológicos para tratar los trastornos neuropsiquiátricos relacionados con la impulsividad y el TDAH que impliquen dos miembros de esta familia: los receptores α2AR y los D4R», concluye la experta Estefanía Moreno, miembro del grupo de neurofarmacología Molecular de la Universidad de Barcelona y del Instituto de Biomedicina de la universidad.
El estudio publicado en la revista académica Pharmacological Research se titula «Heteromerization between α2A adrenoceptors and different polymorphic variants of the dopamine D4 receptor determines pharmacological and functional differences. Implications for impulsive-control disorders».
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