Identificación de loci de riesgo genético y replicable para pensamientos y comportamientos suicidas entre veteranos militares de EE. UU

El suicidio es una de las principales causas de muerte; sin embargo, la base genética molecular de los pensamientos y comportamientos suicidas (SITB) sigue siendo desconocida.

Objetivo

Identificar loci de riesgo genómico novedoso y replicable para SITB.

Diseño, entorno y participantes

Este estudio de asociación de todo el genoma incluyó a 633 778 veteranos militares de EE. UU. con y sin SITB, identificados a través de registros de salud electrónicos. GWAS se realizó por separado por ascendencia, controlando por sexo, edad y subestructura genética.

Los loci de riesgo de ascendencia cruzada se identificaron a través de un metanálisis. La inscripción en el estudio comenzó en 2011 y continúa. Los datos se analizaron desde noviembre de 2021 hasta agosto de 2022.

Resultados

Se incluyeron en el análisis un total de 633 778 veteranos militares estadounidenses (57 152 [9 %] mujeres; 121 118 [19, 1 %] ascendencia africana, 8285 [1, 3 %] ascendencia asiática, 452 767 [71, 4 %] ascendencia europea y 51 608 [8. 1%] ascendencia hispana), incluyendo 121 211 individuos con SITB (19. 1%).

El metanálisis identificó más de 200 GWS ( P  < 5 × 10 −8 ) variantes de un solo nucleótido con riesgo de ascendencia cruzada para SITB concentradas en 7 regiones en los cromosomas 2, 6, 9, 11, 14, 16 y 18. -las variantes de nucleótidos eran en gran medida de naturaleza intrónica; 5 se replicaron de forma independiente en ISGC, incluidos rs6557168 en ESR1, rs12808482 en DRD2, rs77641763 en EXD3 , rs10671545 en DCC y rs36006172 enTRAF3.

Las asociaciones para FBXL19 y AC018880 . 2 no se replicaron. Los análisis basados ​​en genes implicaron a 24 genes de riesgo de ascendencia cruzada de GWS adicionales, incluidos FURIN, TSNARE1 y el grupo de genes NCAM1-TTC12-ANKK1-DRD2 .

Los análisis de enriquecimiento de ascendencia cruzada revelaron un enriquecimiento significativo para la expresión en el cerebro y el tejido pituitario, los procesos de sinapsis y ubiquitinación, la adicción a las anfetaminas, la síntesis de la hormona paratiroidea, la guía del axón y las vías dopaminérgicas.

Se identificaron otros siete loci GWS específicos de ascendencia europea únicos, 2 de los cuales ( POM121L2 y METTL15 / LINC02758) fueron replicados. Se identificaron dos loci específicos de ascendencia GWS adicionales dentro de los subconjuntos de ascendencia africana ( PET112/GATB ) y ascendencia hispana (locus intergénico en el cromosoma 4), los cuales se replicaron.

No se identificaron loci GWS dentro del subconjunto de ascendencia asiática; sin embargo, se observó un enriquecimiento significativo para la guía del axón, la señalización del monofosfato de adenosina cíclico, la adhesión focal, la sinapsis glutamatérgica y las vías de señalización de la oxitocina en todos los ancestros.

Dentro del subconjunto de ascendencia europea, las correlaciones genéticas ( r > 0, 75) se observaron entre el fenotipo SITB y un fenotipo de solo intento de suicidio, depresión y trastorno de estrés postraumático.

Además, los análisis de puntuación de riesgo poligénico revelaron que la puntuación de riesgo poligénico del Million Veteran Program tuvo efectos principales nominalmente significativos en 2 muestras independientes de veteranos de ascendencia europea y africana.

Conclusiones y relevancia

Los hallazgos de este análisis pueden avanzar en la comprensión de la base genética molecular de SITB y proporcionar evidencia de ESR1 , DRD2 , TRAF3 y DCC como genes de riesgo candidatos de ascendencia cruzada. Se necesita más trabajo para replicar estos hallazgos y determinar si estos genes podrían afectar la atención clínica y de qué manera.

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