Estrategias farmacológicas de intervención terapéutica. La construcción de la adherencia con el paciente con esquizofrenia.

ESTRATEGIAS FARMACOLÓGICAS DE INTERVENCIÓN TERAPÉUTICA: LA CONSTRUCCIÓN
DE LA ADHERENCIA CON EL PACIENTE CON ESQUIZOFRENIA

Sergio Ocio León (1); Mario Javier Hernández González (1); Manuel González Simón (2)
(1) Médico Psiquiatra
(2) Psicólogo Clínico
Centro de Salud Mental. Hospital Álvarez-Buylla. Mieres. Asturias
sergio.ocio@gmail.com

RESUMEN:
Los descubrimientos en investigación, el desarrollo de nuevas tecnologías y el afianzamiento de
conocimientos epistemológicamente válidos, han producido grandes avances en el diagnóstico y
tratamiento de la esquizofrenia. Sin embargo, la deficiente adherencia al tratamiento limita, cuando
no anula, su eficacia terapéutica.
A corto plazo, el pronóstico de esquizofrenia está muy relacionado con el grado de cumplimiento que
guarde el paciente al plan de tratamiento. El riesgo de recaída tras un primer episodio se incrementa
5 veces cuando la terapia antipsicótica se interrumpe. La administración continuada de fármacos
reduce a cerca del 30% la proporción de recaídas.
Las razones por las que los pacientes abandonan el tratamiento de la esquizofrenia son múltiples.
Podemos dividirlas en factores relacionados con la enfermedad (síntomas, déficit cognitivos, falta de
conciencia de estar enfermo), relacionados con el ambiente familiar o incluso con el médico y el
sistema sanitario (falta de continuidad en las asistencia, etc.), y otros, que son los que vamos a
abordar en este trabajo, que hacen referencia a las características farmacodinámicas y
farmacocinéticas del fármaco utilizado (efectos secundarios, instrucciones complejas, múltiples
tomas).
A pesar de los avances, los pacientes continúan sin adherirse al tratamiento incluso aunque los
efectos secundarios de los medicamentos no sean tan evidentes y molestos como antes (rigidez o
falta de expresividad en la cara), y se limiten a otros más leves, como el aumento del apetito.

Discoveries in researching, the improvement of new technologies and the strengthening of valid
espitemologic knowledge, have produced great advances in the diagnosis and treatment of
schizophrenia. However, the inadequate adherence to treatment limits, or even invalidates, its
therapeutic effectiveness.
In the short term, the prognosis of schizophrenia is tightly connected to the degree of fulfilment to
the treatment plan. The risk of relapse after a first episode is increased 5 times when the
antipsychotic therapy is interrupted. The continued administration of medicaments reduces the
proportion of relapses to near a 30%.
The are various reasons why patients abandon the treatment of schizophrenia. We can divide them
in factors related to the disease (symptoms, cognitive deficits, non-awareness of being ill...), related
to family or even with their doctor and the health system (lack of continuity in medical care...), and
others, which are the ones this work is focused on, that are related to dynamic and kinetic
characteristics of the used drug (side effects, complex instructions, multiple doses).
Despite medical advances, patients continue not to adhere to treatment even when side effects are
much less severe and noticeable than they used to be (like stiffness and lack of facial movement),
and are limited to minor annoyances like increased appetite.

Los descubrimientos en investigación, el desarrollo de nuevas tecnologías y el afianzamiento de
conocimientos epistemológicamente válidos, han producido grandes avances en el diagnóstico y
tratamiento de la esquizofrenia. Cada vez se tiene más información, tanto de su fisiopatología y
etiología como sobre el grado de eficacia de los tratamientos utilizados. Se dispone de potentes
medicamentos y tratamientos psicológicos empíricamente validados que, complementándose,
consiguen una mayor eficacia. Sin embargo, la deficiente adherencia al tratamiento limita, cuando
no anula, su eficacia terapéutica (Ocio S et al, 2009).
La introducción de la antipsicóticos en el arsenal terapéutico para el tratamiento de la esquizofrenia
en los años 50, supuso un cambio cualitativo en curso evolutivo de la enfermedad y en la
expectativa de calidad de vida de los pacientes afectados. El los 90, los antipsicóticos atípicos, por
su perfil de eficacia y tolerabilidad, marcan otro punto de inflexión en el tratamiento de la
esquizofrenia. (Tabla 1).

Tabla 1. Historia de la psicofarmacología de la psicosis
Antes del 50

1950

1960

1990

2000

Sedación control

Oral

Depot

Orales

Larga
duración

Neurolépticos

Objetivo

Tranquilizar

Tratar
Psicosis

Mejorar
cumplimiento

Antipsicóticos atípicos
Eficacia,
seguridad y
torelabilidad

Adherencia

A corto plazo, el pronóstico de esquizofrenia está muy relacionado con el grado de cumplimiento que
guarde el paciente al plan de tratamiento. Es importante que las personas con esquizofrenia
continúen su tratamiento con medicamentos, incluso después de la recuperación de un episodio
agudo. Sin embargo, se estima que el 25% lo abandona en la primera semana tras salir del hospital
después del primer brote, el 50% lo hace a lo largo del primer año y al cabo de dos años, el 75%.
Sin el tratamiento farmacológico, del 70-80% de las personas que han experimentado un episodio
de esquizofrenia presentan durante los siguientes 12 meses un nuevo episodio. La administración
continuada de fármacos reduce a cerca del 30 por ciento la proporción de recaídas. El riesgo de
recaída tras un primer episodio se incrementa 5 veces (4,89) cuando la terapia antipsicótica se
interrumpe. (Robinson D, et el 1999).
El principal problema, no es sólo el incumplimiento total del tratamiento, sino el cumplimiento
parcial de su medicación, es decir, que no abandonan totalmente el tratamiento, sino que toman
irregularmente la medicación, lo que provoca que las concentraciones plasmáticas de fármaco sean
insuficientes para tratar la enfermedad.
A largo plazo, el pronóstico de la esquizofrenia varía. Aunque está claro que los antipsicóticos
mejoran el resultado en la mayoría de personas con esquizofrenia En general, un tercio de los casos
consigue una mejoría significativa y duradera, otro tercio mejora en algún grado con recaídas
intermitentes y una incapacidad residual y otro tercio experimenta una incapacidad grave y
permanente. Los factores asociados al pronóstico quedan resumidos en la tabla 2.

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DE LA ADHERENCIA CON EL PACIENTE CON ESQUIZOFRENIA

El
Tabla 2. Factores asociados al pronóstico

Buen pronóstico

Mal pronóstico

el comienzo repentino de la
enfermedad

una historia familiar de esquizofrenia

que comience en la edad adulta

comienzo a edad temprana

un buen nivel de capacidad y de
formación previo

un pobre desarrollo social y
profesional previo

el subtipo paranoide o no deficitario

el subtipo hebefrénico o el deficitario

sobrepeso, la obesidad, la diabetes, el tabaquismo, las enfermedades respiratorias, la hipertensión y
las alteraciones del colesterol son habituales en las personas con esquizofrenia y reducen en un 20%
sus expectativas de vida. Estos factores duplican el riesgo de padecer enfermedades
cardiovasculares y disminuyen en 10 años su esperanza de vida. Comparado con la población
general y con otros trastornos mentales el nivel de salud física de los pacientes con esquizofrenia es
peor (Sáiz et al, 2008)
Desde siempre y al igual que en otras enfermedad crónicas, el índice de cumplimiento
terapéutico (entre el 43 y el 78 %) supone el principal motivo de recaídas y es el factor fundamental
que implica una mala evolución y peor pronóstico de la enfermedad del paciente esquizofrénico.
Las razones por las que los pacientes abandonan el tratamiento de la esquizofrenia son
múltiples. Podemos dividirlos en factores relacionados con la enfermedad (síntomas, déficit
cognitivos, falta de conciencia de estar enfermo), relacionados con el ambiente familiar o incluso con
el médico y el sistema sanitario (falta de continuidad en las asistencia, etc.), y otros, que son los
que vamos a abordar en este momento, que hacen referencia a las características farmacodinámicas
y farmacocinéticas del fármaco utilizado y sus efectos secundarios (efectos secundarios,
instrucciones complejas, múltiples tomas).
Los fármacos antipsicóticos causan diversos efectos secundarios, entre los cuales los
extrapiramidales (EEP) son los más problemáticos. Otros afectos adversos informados incluyen
disfunción sexual, amenorrea, galactorrea secundaria a hiperprolactinemia, acciones anticolinérgicas
potentes, convulsiones, discrasias sanguíneas graves y aumento de peso. Muchas de estas acciones
pueden disminuir el cumplimiento, en particular los EEP, e inducir, incluso, ideas de suicidio en
pacientes esquizofrénicos.
A pesar de los avances, los pacientes continúan sin adherirse al tratamiento a pesar de que
los efectos secundarios de los medicamentos no sean tan evidentes y molestos como antes (rigidez
o falta de expresividad en la cara), y se limiten a otros más leves, como el aumento del apetito.
Antipsicóticos convencionales
Los antipsicóticos típicos (tabla 3), que solo son efectivos en el tratamiento de los síntomas
positivos (alucinaciones, delirio, etc.) de la esquizofrenia y los significativos efectos secundarios que
conllevan, son un factor negativo de gran importancia a la hora del cumplimiento (tabla 4 y 5).
Aunque muchos de estos efectos secundarios se pueden corregir al reducir la dosis o se pueden
controlar al agregar otros medicamentos suponen un hándicap definitivo para su uso como
tratamiento de elección.
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Tabla 3. Antipsicóticos más utilizados: dosis (Ocio, 2007)

Dosis de
Inicio

Fármaco

Dosis
Dosis de
Máxima
mantenimiento
(mg/día
(mg/día)
)

Clorpromazina

Largactil®

25-50 mg/día

300

25-50 mg/8h

Levomepromazina

Sinogán®

25-50 mg/día

250

25-250

Perfenazina

Decentan®

4 mg/8h

24

12-24

Haloperidol

Haloperidol®

0,5-2 mg/8-12h

Clotiapina

Etumina®

120-160 mg/día
en varias tomas

360

60-80

Clozapina

Leponex®

12,5 mg/12h

900

50-450

Quetiapina

Seroquel
Prolong®,
genéricos

25-50-100-150
mg/12h en días
sucesivos

1000

150-750

Olanzapina

Zyprexa®

10 mg/24h

Amisulpride

Solian®, genérico

400 mg/12-24h

1200

100-800

Risperidona

Risperda consta®,
genéricos

2-4 mg/día

16

0,5-16

Aripripazol

Abilify®

15 mg/día

15-30

Ziprasidona

Zeldox®

40 mg/12h

80 mg/12h

Paliperidona

Invega®

6mg/día

3-12 mg/día

1-15

10-30

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Tabla 4. Convencionales versus atípicos

Neurolépticos convencionales

Efectivos en el tratamiento de los síntomas
positivos (alucinaciones, delirio, etc.)

No efecto sobre síntomas negativos,
afectivos y en función cognitiva (empeora
por los efectos secundarios)

Síntomas extrapiralmidales
Un posible efecto secundario grave a largo
plazo con cualquier antipsicótico típico es la
discinesia tardía (TD).

Antipsicóticos atípicos

Eficaces ante los síntomas
fundamentales de la esquizofrenia.
Mayor eficacia
· En el tratamientos negativos y
afectivos.
· En pacientes resistentes al
tratamiento
· En déficits neuropsicológicos
Mejor perfil de efectos secundarios con
respecto a acatisia y extrapiramidales
(Gharabowi et al, 2005)

Aumento de peso, sedación y efectos
aparentemente adversos sobre el
metabolismo de los lípidos y de la
glucosa (Consensus, 2004)
Síndrome metabólico (Newcomer JW,
2007; Reynolds GP, 2006)
Hipeprolactmenia (galactorrea,
ginecomastia, disfunción sexual y/o
Hipeprolactmenia (galactorrea,
pérdida de libido) (el que más la
ginecomastia, disfunción sexual) (Lieberman,
Risperidona (Howes, Smith, 2002).,
2005)
menos problemas con Quetiapina y
Paliperidona
En resumen:
· Escasos efectos adversos motores
relevantes
· Menos efectos adversos "afectivos"
· Mayor calidad de vida y bienestar
subjetivo.
Sedación, somnolencia, hipotensión
Efectos anticolinérgicos (boca seca, visión
borrosa)

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Tabla 5. Efectos adversos de los antipsicóticos

Sobre el sistema nervioso
central

·
·
·
·
·
·
·
·

Síntomas extrapiramidales
Parkinsonismo
Distonía aguda
Acatisia
Discinesia Tardía
Síndrome neuroléptico Maligno
Sedación
Disminución del umbral convulsivógeno

Sobre sistema cardiovascular

· Hipotensión ortostática (se relaciona con el
bloqueo muscarínico y sobre todo de los adrenérgicos)
· Alargamiento del QT

Efectos secundarios
anticolinérgicos

· Periféricos: boca seca, visión borrosa,
estreñimiento, retención urinaria.
· Centrales: delirium y estados confusionales

Efectos endocrino-metabólicos

Sobre el sistema
hematopoyético

· Prolactinemia
· Aumento de peso
· Afectan el metabolismo del colesterol, lípidos,
glucosa o tienen acción diabetógena tipo II

·

Agranulocitosis (clozapina)

Antipsicóticos atípicos
Los antipsicóticos atípicos (tabla 3) son efectivos en el tratamiento de síntomas positivos, y
es posible que también en el tratamientos de los síntomas negativos y afectivos de la esquizofrenia.
Además presentan un perfil de efectos secundarios menor aunque se han relacionado con aumento
de peso, desarrollo de diabetes, colesterol elevado y triglicéridos, y síndrome metabólico (tabla 4 y
5). Los riesgos metabólicos comparados se resumen en la tabla 6.

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Tabla 6. Antipsicóticos y alteraciones metabólicas
(American Diabetes Association)

Fármaco

Ganancia de peso

Riesgo de
diabetes

Alteración del
perfil lipídico

Clozapina

+++

+

+

Olanzapina

+++

+

+

Risperidona

++

D

D

Quetiapina

++

D

D

Aripripazol

+/-

-

-

Ziprasidona

+/-

-

-

D = discrepancia en los resultados
La Clozapina, muy efectiva para el tratamiento de la esquizofrenia fue el primer
antipsicótico atípico desarrollad. Su uso, se ha limitado, debido al riesgo de agranulocitosis
(aproximadamente el 1%) que requiere una monitorización del tratamiento. Otros efectos
secundarios como la sedación y el aumento de peso dificultan el cumplimiento aunque en ocasiones
y debido a la gran eficacia del fármaco, la mejoría sintomática se asocie con beneficio y mejore la
adherencia.
La Risperidona. Fármaco antipsicótico atípico, antagonista selectivo de receptores 5-HT2 de
la serotonina y D2 de la dopamina. La risperidona puede ser más aceptada por aquellas personas
con esquizofrenia que los antipsicóticos más antiguos y que poseen beneficios marginales en
relación con la mejoría clínica limitada. El perfil de efectos adversos de la risperidona puede ser
mejor que el perfil del haloperidol. (Hunter RH et al, 2008).
La medicación antipsicótica se encuentra asociada al incremento de los niveles de prolactina,
especialmente con las medicaciones típicas. Los nuevos antipsicóticos poseen la ventaja de producir
menor incremento de la prolactina (Howes, Smith, 2002). Entre estos últimos, la risperidona
produce mayor incremento de prolactina, dosis dependiente (Lieberman, 2005).
RISPERDAL FLAS®. Comprimido bucodispersable que facilita la toma del tratamiento e
impide que el paciente pueda escupir la pastilla.
RISPERDAL CONSTA®. Teniendo en cuenta que entre el 50 y el 80% de los esquizofrénicos
no tienen conciencia de enfermedad (Gharabawi, 2006), la preparación intramuscular de acción
prolongada resulta muy útil para llevar un control en pacientes que plantean problemas para tomar
de forma regular su medicación por vía oral y nos permite asegurar su cumplimiento. La risperidona
inyectable de acción prolongada se asoció con un mejor tratamiento de retención, una mayor
mejoría de los síntomas clínicos y del funcionamiento, y una mayor reducción de las permanencias y
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los días en el hospital en los pacientes con esquizofrenia. La mejora de la adherencia al tratamiento
incrementó la eficacia y redujo la hospitalización ofreciendo la oportunidad de una mejora
terapéutica sustancial en la esquizofrenia (Olivare et al, 2009).
La Olanzapina ofrece eficacia antipsicótica con menos efectos adversos extrapiramidales
comparada con los fármacos típicos, pero está asociada con un mayor aumento de peso. (Duggan L
et al, 2008).
Entre el 40 a 62% de las personas con esquizofrenia tienen obesidad o sobrepeso y los
antipsicóticos atípicos (en especial la olanzapina y la clozapina) se encuentran asociados a
incrementos de peso a corto plazo. Los estilos de vida son factores importantes a tener en cuenta en
especial en este grupo poblacional (Connolly M, Kelly C, 2005).
La presencia de diabetes se encuentra incrementada en los pacientes con esquizofrenia,
desde que se inició el uso de los antipsicóticos atípicos, el interés por este tema ha sido aumentando
(Leslie D, Rosenbheck R, 2004), y sobre todo con la olanzapina con el que se ha asociado una
mayor incidencia (Lieberman et al, 2002). De todas formas la frecuencia de diabetes inducida por
olanzapina parece escasa, pero la obesidad, historia familiar y medicación simultánea pueden
incrementar el riesgo (Bonanno D, Davydov L, et al, 2001).
Los pacientes tratados con olanzapina se mantuvieron durante más tiempo en su
tratamiento, según las conclusiones del Ensayo Clínico CATIE (Jeffrey A et al, 2005; Dettling M, et
al, 2006).
ZYPREXA VELOTAB®. Comprimido bucodispersable que facilita la toma del tratamiento e
impide que el paciente pueda escupir la pastilla.
La Quetiapina es un antipsicótico atípico derivado de la dibenzodiazepina, con mayor
afinidad de unión in vitro con los receptores de serotonina 5-HT2A que con los de dopamina D2. Su
perfil de efectos secundarios es satisfactorio, con muy baja incidencia de efectos extrapiramidales
(EEP), sin aumento persistente de los niveles séricos de prolactina y buena aceptación por parte del
paciente. (Dev V, Raniwalla J, 2000). Efecto sedativo.
SEROQUEL PROLONG® (fumarato de quetiapina, Comp. de liberación prolongada) de
reciente comercialización en España, permite la administración una sola vez al día, y permite
mantener niveles plasmáticos efectivos y más estables con una instauración rápida bien tolerada. La
única toma al día mejora la calidad de vida del paciente, que no tiene que estar pendiente de la
medicación, favoreciendo una mayor adherencia al tratamiento (Kahn RS, Schulz S et al 2007).
El Amisulpride, es un derivado substituido de la benzamida que realza la neurotransmisión
dopaminérgica bloqueando autoreceptores presinápticos de la dopamina D2/D3. Dado su
metabolismo relativamente bajo la amisulpiride carece de interacciones metabólicas relevantes
(Spina, de León, 2007).
La Ziprasidona es un antipsicótico atípico con acción antagonista sobre receptores
serotonínicos 5HT2A y dopamínicos D2. También un efecto agonista 5-HT1A. Su afinidad por
receptores alfa1 y H1 es modesta, mientras que por los muscarínicos es casi inexistente. Presenta
varios aspectos de interés, referidos tanto a su mecanismo de acción como a su perfil de seguridad
(baja incidencia de extrapiramidalismos y escaso o nulo efecto ponderal), sin embargo su efecto
sobre el intervalo QTc aconseja prudencia en su utilización en sujetos cardiópatas o en tratamiento
con fármacos capaces de interactuar de forma farmacodinámica con ziprasidona.
EL Aripiprazol es un agente antipsicótico atípico, agonista parcial de los receptores D2 de la
dopamina, por lo que se supone que actúa como antagonista dopaminérgico cuando los niveles de
dopamina cerebrales son elevados, lo que se asocia con el control de los síntomas psicóticos
positivos y como agonista de éstos receptores cuando los niveles cerebrales de dopamina son bajos,
lo cual ha sido asociado con el control de los síntomas negativos y de los cognitivos, todo ello sin
producir efectos extrapiramidales o hiperprolactinemia de forma significativa; es también un potente
agonista parcial de los receptores 5-HT1A de la serotonina (asociada con una mejoría en los
síntomas depresivos, cognitivos y negativos) y antagonista de los receptores 5-HT2A (relacionado
también con el control de los síntomas negativos de la esquizofrenia, así como síntomas cognitivos,
control de la agitación y limitación de los efectos extrapiramidales.
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La Paliperidona (Invega®) es un nuevo antipsicótico atípico químicamente relacionado con
la risperidona. Y es el primer medicamento para el tratamiento por vía oral de la esquizofrenia en el
que las características farmacológicas del principio activo han sido modificadas ex profeso para
mejorar la tolerabilidad y facilitar el tratamiento. Se ha formulado en un sistema oral de liberación
osmótica controlado que reduce al mínimo las fluctuaciones y que permite una dosificación diaria
con una dosis terapéuticamente activa a partir del primer día (Owen, 2007). Con una sola toma
diaria se mantiene la eficacia a largo plazo mejorando la calidad de vida de los pacientes. Su
metabolismo hepático limitado reduce el riesgo de interacciones y facilita su uso en pacientes con
daño hepático (Kane J, 2007).
Administración oral versus parenteral
Estrategias de administración oral
Utilizar pautas simples. Utilizar fármacos que permitan la dosis única.
Mejor en Monoterapia. La polifarmacia antipsicótica carece de respaldo experimental y teórico
pero es una práctica ampliamente extendida en el tratamiento de la esquizofrenia (Roca M, 2007)
Perfil de efectos secundarios.
Estrategias con inyectables de acción prolongada (tabla 7)
Cómodos, no hay que recordarlo todos los días.
Conocimiento inmediato del no cumplimiento.
En caso de no cumplimiento se dispone de más tiempo para intervenir (tarda más en
eliminarse).
Permite un contacto regular con el paciente.

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Tabla 7. Inyectables de acción prolongada
Convencionales

Atípicos

Decanoato de flufenazcina
(modecate® amp. 25mg)
Palmitato de pipotiazina
(lonserén® amp. 100mg)

Risperdal Consta®
(25mg, 37,5mg, 50mg)

Decanoato de zuclopentixol
(cisordinol depot® y clopixol depot® amp. 200mg)

Antiguos, pasados de moda.
Nunca utilizarlos como tratamiento de primera
elección.
Problemas de tolerabilidad y perfil de efectos.
Como "último recurso", en "población olvidada" o si
problemas graves de cumplimiento.

Previenen recaídas.
Ofrece un mejor
cumplimiento.
Facilita el seguimiento.

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Consideraciones Especiales
Parece claro el papel que desempeñan el perfil de efectos secundarios del fármaco a la hora
de la continuidad el tratamiento, aunque si es cierto que incluso con los fármacos de mejor perfil
sigue habiendo problemas de adherencia (Colom et al, 2005).
Se dispone de muy pocos ensayos rigurosos para evaluar estrategias que ayudan a los
pacientes a cumplir mejor las prescripciones farmacológicas.
Facilita el cumplimiento usar formulas galénicas de liberación retardada para reducir el
numero de tomas (seroquel prolong®).
Peden resultar útiles los calendarios para medicamentos o cajas de pastillas etiquetadas con
los días de la semana pueden ayudar a que pacientes y cuidadores sepan cuando los medicamentos
tienen o no tienen que tomarse. Animar a los miembros de la familia a observar realmente el
consumo diario de medicamentos puede incrementar en gran medida la adherencia.
Formas rápidamente dispersables que impidan al paciente camuflar y deshacerse de las
pastillas cuando las tienen en la boca (Zyprexa velotab®, risperdal flas®).
Formas inyectables de acción prolongada (Risperdal consta®). Algunos medicamentos
antipsicóticos están disponibles en formas inyectables de acción prolongada que eliminan la
necesidad de tomar pastillas todos los días.
En conclusión:
1.

Debemos de tener en cuanta a la hora de la prescripción las peculiaridades del fármaco
prescrito en cuanto a eficacia, tolerancia/seguridad y fácil dosificación La adherencia parece
mejorar con los nuevos antipsicóticos.

2.

Los medicamentos que contribuyen a mejorar la adherencia son aquellos con un perfil más
favorable en cuanto a su eficacia y tolerancia; y administrados de manera que se produzcan
el menor número de olvidos posibles (por ejemplo, formulación de larga duración, etc.).

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