Autor/autores:
Junfang Chen, Zhenxiang Zang,Urs Braun...(et.al)
La esquizofrenia es un trastorno mental grave en el que los mecanismos epigenéticos pueden contribuir al riesgo de enfermedad. Los perfiles epigenéticos pueden derivarse de las células sanguíneas, pero hasta donde sabemos, se desconoce si estos predicen alteraciones cerebrales establecidas asociadas con la esquizofrenia. El objetivo de este estudio es identificar una f...
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La esquizofrenia es un trastorno mental grave en el que los mecanismos epigenéticos pueden contribuir al riesgo de enfermedad. Los perfiles epigenéticos pueden derivarse de las células sanguíneas, pero hasta donde sabemos, se desconoce si estos predicen alteraciones cerebrales establecidas asociadas con la esquizofrenia.
El objetivo de este estudio es identificar una firma epigenética (cuantificada como puntaje de polimetilación [PMS]) de esquizofrenia usando aprendizaje automático aplicado a datos de metilación de ADN en sangre de todo el genoma; evaluar si las diferencias en el PMS derivado de la sangre se reflejan en los datos de muestras de cerebro postmortem; probar si el PMS está asociado con alteraciones de la conectividad dorsolateral de la corteza prefrontal del hipocampo (DLPFC-HC) durante la memoria de trabajo en controles sanos (HC); explorar la asociación entre las interacciones entre el riesgo poligénico y epigenético con la conectividad DLPFC-HC; y probar la especificidad de la firma en comparación con otros trastornos psiquiátricos graves.
En este estudio de casos y controles realizado entre 2008 y 2018 en sitios en Alemania, el Reino Unido, los Estados Unidos y Australia, datos de metilación del ADN en sangre de 2230 muestras de sangre completa de 6 cohortes independientes que comprenden HC (1238 [55. 5%]) y participantes con esquizofrenia (803 [36. 0%]), trastorno bipolar (39 [1. 7%]), trastorno depresivo mayor 35 [1. 6%]) y autismo (27 [1. 2%]), y Se analizaron los familiares de primer grado de todos los grupos de pacientes (88 [3. 9%]). Los datos de metilación del ADN se exploraron adicionalmente a partir de 244 muestras de DLPFC post mortem de 136 HC y 108 pacientes con esquizofrenia. Los datos de neuroimagen y asociación de genoma completo estaban disponibles para 393 HC. Los últimos datos se utilizaron para calcular una puntuación de riesgo poligénico (PRS) para la esquizofrenia. Los datos fueron analizados en 2019.
La precisión de la clasificación del control de la esquizofrenia basada en el aprendizaje automático utilizando datos epigenéticos; asociación de puntajes de esquizofrenia PMS con conectividad DLPFC-HC; y asociación de la interacción entre PRS y PMS con conectividad DLPFC-HC.
Este estudio incluyó a 7488 participantes (4395 hombres [58. 7%]), de los cuales 3158 (2230 hombres [70. 6%]) recibieron un diagnóstico de esquizofrenia. La firma de PMS se asoció con esquizofrenia en 3 conjuntos de datos independientes (área bajo la curva [AUC] de 0, 69 a 0, 78; valor de P de 0, 049 a 1, 24 × 10−7) y datos de muestras de DLPFC postmortem (AUC = 0, 63; P = 1, 42 × 10−4), pero no con trastorno depresivo mayor (AUC = 0. 51; P = . 16), autismo (AUC = 0. 53; P = . 66) o trastorno bipolar (AUC = 0. 58; P = . 21). Las vías que más contribuyeron a la clasificación incluyeron procesos sinápticos. Los controles sanos con PMS similar a la esquizofrenia mostraron una conectividad DLPFC-HC significativamente alterada (validación de metilación / resonancia magnética, t <−3. 81; P para error familiar, <. 04; validación de resonancia magnética, t <−3. 54; P para error familiar , <. 02), reflejando la falta de desacoplamiento funcional en la esquizofrenia. No hubo asociación significativa de la interacción entre PMS y PRS con la conectividad DLPFC-HC (P> . 19).
Identificamos una firma de metilación de ADN en sangre reproducible específica para esquizofrenia que se correlacionó con el acoplamiento DLPFC-HC funcional alterado durante la memoria de trabajo y se mapeó a las diferencias de metilación encontradas en las muestras post mortem de DLPFC. Esto indica una posible contribución epigenética a un fenotipo intermedio de esquizofrenia y sugiere que el síndrome premenstrual podría ser de interés para ser estudiado en el contexto de biomarcadores multimodales para la estratificación de la enfermedad y la personalización del tratamiento.
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