Una nueva investigación ha revelado evidencia de que el gen de riesgo de la enfermedad de Alzheimer más prominente puede interrumpir un proceso fundamental en un tipo clave de célula cerebral. Pero, al mismo tiempo, en una señal de lo importante que es profundizar en las formas complejas en que los genes se combinan, encontraron que aumentar la expresión de otro gen tambiénasociado al Alzheimer en esas células podría ayudar a aliviar el problema.
Alrededor del 25 por ciento de las personas tienen la variante APOE4 del gen APOE, lo que las pone en un riesgo sustancialmente mayor de enfermedad de Alzheimer que aquellas con la versión APOE3 más común. Los científicos han estado trabajando durante décadas para comprender por qué esto es así.
El nuevo estudio, que publican en la revista 'Cell Reports' un equipo de científicos del Instituto Picower para el aprendizaje y la memoria del MIT y el Instituto Whitehead para la Investigación Biomédica, en Estados Unidos, encuentra que en los astrocitos, que son la célula no neuronal más común en el cerebro, la variante obstaculiza el proceso de endocitosis, que es una de las principales formas en que las células traen materiales desde el exterior.
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Ese déficit funcional podría socavar varias de las funciones vitales que desempeñan los astrocitos en el cerebro, anotaron los investigadores, incluida la forma en que facilitan la comunicación entre neuronas o mantienen la barrera hematoencefálica, que filtra estrictamente lo que circula dentro o fuera del cerebro.
"Hemos identificado que APOE4 impone una deficiencia de endocitosis en los astrocitos", explica Priyanka Narayan, investigadora de los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos que codirigió el trabajo mientras realizaba un postdoctorado en los laboratorios de la fallecida Susan Lindquist, miembro del Instituto Whitehead, y de Li-Huei Tsai, profesor de neurociencia de Picower y autor correspondiente del estudio.
"Este efecto podría tener una serie de consecuencias posteriores, como la comunicación deficiente con otros tipos de células, la eliminación deficiente del material extracelular o el mantenimiento deficiente de la homeostasis metabólica", aclara.
La investigación comenzó en el laboratorio de Lindquist, quien también fue profesor de Biología en el MIT. Lindquist y Tsai, fueron estrechos colaboradores. Después de la muerte de Lindquist, el equipo de investigación completó el trabajo en el laboratorio Tsai del MIT. El coautor principal del estudio es Grzegorz Sienski del Whitehead Institute.
Como parte de su trabajo, el equipo también encontró que en los astrocitos portadores de APOE4, el aumento de la expresión de un gen asociado al Alzheimer llamado PICALM revirtió los defectos de endocitosis.
"Tanto APOE como PICALM son genes de riesgo de Alzheimer --explica Tsai, director fundador de Aging Brain Initiative del MIT--. Es realmente interesante que los dos genes converjan en la endocitosis. Esto indica que la endocitosis defectuosa juega un papel clave en la etiología del Alzheimer".
Durante al menos una década, los estudios han sugerido conexiones entre el Alzheimer, la APOE4 y la endocitosis errante, pero no han identificado mecanismos específicos. El equipo los buscó, y también buscó formas de remediar los déficits, a través de una serie de experimentos de laboratorio en cultivos de astrocitos humanos derivados de células madre y levadura modificada genéticamente. El equipo de Tsai se centró en los astrocitos porque producen la mayor cantidad de proteína ApoE en el cerebro.
Al comparar astrocitos que eran idénticos, excepto si tenían las variantes APOE4 o APOE3, los investigadores encontraron varios signos de endocitosis alterada, específicamente en la etapa inicial del proceso, cuando las proteínas clave se redujeron notablemente en las células portadoras de APOE4.
Pudieron observar directamente que los astrocitos afectados eran menos capaces de traer materiales del exterior. Cuando eliminaron el gen APOE, ya no vieron un defecto en la endocitosis temprana, afirmando que el problema estaba relacionado con tener la variante APOE4.
Mediante la ingeniería de APOE3 y APOE4 humanos en células de levadura, el equipo de Tsai pudo replicar signos claros de la alteración endocítica temprana de APOE4. Esto es posible porque la función es tan fundamental para el funcionamiento de las células, es similar o "conservada" en la levadura y en las personas. Una vez que supieron que podían usar la levadura como modelo, podrían comenzar a buscar proteínas de endocitosis que, si se manipulaban, podrían rescatar el defecto observado. Encontraron uno: una proteína de levadura llamada Yap1802p.
Cuando hicieron que las células de levadura expresaran Yap1802p extra, las proteínas de endocitosis temprana se produjeron a niveles normales, la función de endocitosis funcionó mejor y las células APOE4, que no habían crecido tan saludablemente como las células APOE3, mostraron un mejor crecimiento.
Es importante destacar que el gen que codifica Yap1802p tiene una contraparte humana: PICALM. Los estudios han demostrado que PICALM tiene un papel complejo pero significativo en afectar el riesgo de enfermedad de Alzheimer.
Con sus prometedores resultados en levadura, el equipo de investigadores volvió a sus cultivos de astrocitos humanos. La sobreexpresión de PICALM en los astrocitos APOE4 reparó la función de endocitosis temprana, medida por el aumento de la ingesta de proteínas de prueba. Pero también vieron que la sobreexpresión de PICALM en los astrocitos APOE3 causaba un defecto de endocitosis, lo que ilustra que los efectos de PICALM varían notablemente en los astrocitos según la variante APOE.
Aunque es difícil encontrar medicamentos que aumenten específicamente la endocitosis, este estudio podría ayudar a los científicos y médicos a comprender mejor el riesgo de los pacientes, destaca Narayan.
"En nuestro estudio, vemos que en el contexto de un genotipo APOE4, el aumento de PICALM puede aliviar las deficiencias en la endocitosis temprana --señala--. Dado que los portadores de APOE4 representan una proporción significativa de pacientes con EA, esta interacción funcional entre APOE4 y PICALM podría ser relevante para evaluar su nivel de riesgo de enfermedad. También da un ejemplo de cómo los antecedentes genéticos de un individuo pueden interactuar y potencialmente modular la efectos perjudiciales del genotipo APOE4".
Además, el método del equipo de ir y venir entre cultivos de células humanas y levadura, proporciona una forma de identificar cómo los genes de riesgo de EA impactan la biología celular, y cómo otros genes pueden modular estos efectos.
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