Autor/autores:
Benjamin Harich Marieke Klein Charlotte W. Ockeloen...(et.al)
Los trastornos mentales, incluido el trastorno por déficit de atención / hiperactividad (TDAH), tienen una etiología compleja, y la identificación de los factores de riesgo genéticos subyacentes es un desafío. Este estudio utilizó un enfoque de varios pasos para identificar y validar un gen de riesgo novedoso para el TDAH y la comorbilidad psi...
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Los trastornos mentales, incluido el trastorno por déficit de atención / hiperactividad (TDAH), tienen una etiología compleja, y la identificación de los factores de riesgo genéticos subyacentes es un desafío. Este estudio utilizó un enfoque de varios pasos para identificar y validar un gen de riesgo novedoso para el TDAH y la comorbilidad psiquiátrica.
En una sola familia, gravemente afectada por el TDAH y los trastornos concurrentes, aplicamos un análisis de matriz de polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) para detectar variaciones en el número de copias (CNV) relacionadas con la enfermedad. Los genes presentes en la CNV identificada se analizaron posteriormente para su asociación con el TDAH en el conjunto de datos más grande disponible actualmente ( n = 55. 374); Este conjunto de genes y los análisis de asociación basados en genes se basaron en variantes genéticas comunes. Se obtuvieron hallazgos significativos para la validación funcional usando Drosophila melanogaster como sistema modelo biológico, alterando la expresión génica usando el sistema GAL4-UAS y un controlador pan-neuronal, y posteriormente caracterizando la actividad locomotora y el sueño como lecturas funcionales.
Identificamos una ganancia en el número de copias en 8p23. 3, que se segregó con fenotipos psiquiátricos en la familia y se confirmó mediante RT-PCR cuantitativa. Las variantes genéticas comunes en este locus se asociaron con TDAH, especialmente aquellas en FBXO25 y TDRP . La sobreexpresión del ortólogo FBXO25 en dos modelos de Drosophila condujo consistentemente a una mayor actividad locomotora y a una reducción del sueño en comparación con el control genético de fondo.
Combinamos la identificación de genes de riesgo de TDAH en una familia individual con pruebas de asociación genética en un gran conjunto de datos de casos y controles y validación funcional en un sistema modelo, y juntos proporcionamos una ilustración importante de un enfoque integrador que sugiere que FBXO25 contribuye a las características clave del TDAH y la comorbilidad de trastornos neuropsiquiátricos.
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