Autoinmunidad ligada a trastorno obsesivo compulsivo.

Autoinmunidad ligada a trastorno obsesivo compulsivo.

Julio Cesar Klinger Hernández; Andrés José Dulcey Cepeda.

Universidad del Cauca
Popayán, Cauca
Colombia

PALABRAS CLAVE: Patrón de acción fijo , trastorno obsesivo compulsivo, corea, enfermedad de Gilles de la Tourette, ganglios básales, autoinmunidad.

A un grupo de pacientes colombianos, con diagnosticos de TOC asociados o no a Gilles de la Tourette o Corea de Sydenham, medida la severidad del Toc con la escala de Y-BOCS marcando 24 puntos o mas en esa escala, se le realizó un estudio citométrico de flujo, hallando en los pacientes un aumento claro de la actividad linfocitaria, relación CD4/CD8 disminuida y aumento significativo de los linfocitos b1. Lo anterior sugiere una muy probable actividad autoinmune sistémica en el TOC.

Introducción

El síndrome pandas (siglas en inglés de trastorno neuro - psiquiátrico autoinmune asociado a infección por estreptococo beta hemolítico del grupo A), es caracterizado clínicamente por trastornos obsesivo compulsivos (TOC) o síndrome de Gilles de la Tourette (SGT) o corea de sydeham (CS) con o sin síntomas obsesivos es de etiología autoinmune secundaria a faringitis estreptocócica.

El pandas ha sido descrito por diferentes grupos de investigación, en especial por los liderados por Susan Swedo y Judith Rapoport, consiste en un cuadro de inicio abrupto, entre los 3 años y la pubertad, posterior a una faringo-amigdalitis estreptocócica y dado clínicamente por TOC, EGT o CS.

Se describe también pandas ligado a dismorfofobia, (Sanjay 2001), espasmos abdominales (Martinelli y colaboradores 2002), cuadros abruptos, de aparición epidémica, de corea ligada a actividad psicótica en niños, (Calado y colaboradores 2004) y trastornos de la conducta alimentaria como la anorexia nervosa. Como entidades clínicas comorbidas se mencionan: trastorno por déficit atencional, alteraciones de la escritura, oposicionismo desafiante, entre otras.

Se propone como fisiopatología, una lesión del ganglio basal, que daría como consecuencia una liberación de los patrones de acción fijo almacenados en estas zonas, desencadenando así el TOC, enfermedad por tics y diversas compulsiones; en los casos mas severos se desarrollaría una franca corea. En los casos de pandas, se ha demostrado una franca hiperactividad funcional del núcleo caudado, medida esta por tomografía por emisión de positrones, y la presencia de un auto-anticuerpo contra el ganglio basal (el marcador D8/D17), igualmente a través de resonancia núcleo magnética se evidencia un aumento del tamaño de este núcleo.

El patrón de acción fijo (PAF), como lo describe el neurofisiólogo colombiano Rodolfo Llinás, es un conjunto de activaciones motoras, automáticas y bien definidas, las cuales al activarse desencadenan una conducta estereotipada para el individuo y para su especie. Dentro de los PAF figuran las conductas de lucha o huída, los trinos de las aves, la costumbre canina tan llamativa de dar varias vueltas antes de echarse a descansar, la marcha, la deglución, entre otras. Los PAF son, a decir de Judith Rapoport, “paquetes de información inteligente” almacenados en los ganglios básales. Podríamos así hablar de “enfermedades de los PAF”, la enfermedad de Parkinson sería la abolición de los PAF, y el TOC, el Gilles de la Tourette y los movimientos coreicos serían una activación de PAFs por fuera de contexto. El síndrome pandas consiste entonces en una lesión autoinmune del ganglio basal que liberaría PAFs por fuera de contexto, tanto motores (compulsiones, tics, movimientos coreicos) y premotores (ideas obsesivas).

En circunstancias normales un PAF no se libera a si mismo, esos paquetes de información inteligente se inhiben recíprocamente entre sí, y a este respecto es imposible dejar de mencionar elegante símil expresado por Rodolfo Llinás en su libro “El cerebro y el mito del yo”: “recordemos el pasaje del infierno de Dante, en el que se mantiene a las almas condenadas en calderas, pero sin que ningún demonio las vigile para evitar que escapen, se trata de la caldera de las envidiosas, si alguna trata de escapar, las otras la jalan hacia adentro, es una caldera que se cierra sobre si misma, al igual que los ganglios básales: la actividad inhibitoria reciproca impide que los PAFs en potencia se manifiesten, y con ello expresen sus supuestas funciones. Por esto, cuando un PAF se ejecuta, decimos que ha sido liberado a la acción. ”

Nuestro trabajo, no pretende descender a los círculos infernales, intentamos determinar si el sistema inmune de los pacientes con trastorno obsesivo compulsivo, enfermedad de Gilles de la Tourette y Corea de Sydenham, es distinto de los controles normales. No hay muchos estudios del comportamiento del sistema inmune en estos desordenes. Aquí se reporta una serie de pacientes cuyos hallazgos inmunológicos difieren notoriamente de los controles sanos.

Objetivos

Comparar las subpoblaciones de linfocitos T (CD4 y CD8) y B (B1 y B2) y su estado de activación en pacientes con trastornos obsesivos compulsivos frente a personas sanas Pacientes y métodos Se compararon los inmunofenotipos de cinco pacientes con trastornos obsesivos convulsivos con 20 controles normales, los enfermos fueron 2 con TOC puro, 2 con tics compatibles con síndrome de Gilles de la Tourette y uno con Corea) diagnosticados con la escala para TOC del CIDI, siguiendo los criterios diagnósticos del DSM IV, la severidad fue moderado a severo (determinada con la escala de Y-BOSC). Dos de los casos tenían antecedentes de fiebre reumática confirmada.

Se realizo inmunofenotipificación por citometría de flujo de tres colores marcando las subpoblaciones de linfocitos T y B con anticuerpos monoclonales fluorescentes: anti-CD3-PerCP/CD4-FITC/HLA-DR-PE para determinar la relación CD4/CD8 y la activación inmune (HLA-DR) y CD19-FITC/CD5-PE para determinar las subpoblaciones de linfocitos B1 (CD19+ CD5+) y B2 (CD19+ CD5-), los anticuerpos y el citómetro de flujo (FACSCalibur con CellQuest software) fueron de Becton Dickinson. Resultados. Todos los casos presentaron TOC de moderado a severo y se observo: 1. Relación CD4/CD8 reducida (X = 0. 77 ± 0. 2) frente a los controles normales (X = 1. 5 ± 0. 3). 2. Importante expresión de HLA-DR en las células T de los enfermos (X = 29. 1% ± 13) frente a controles normales (<10%), 3. Aumento en el porcentaje de linfocitos B1 (X = 50. 02 ± 7) frente a controles normales (<10%).

Conclusiones

1) Existe gran diferencia en las subpoblaciones de linfocitos B y T en los pacientes con TOC asociado o no con SGT o CS frente a las personas normales.

2) La relación CD4/CD8 esta reducida en los pacientes con TOC principalmente por reducción del número de células CD4 y expansión del número de células CD8.

3) Existe importante activación de células T.

4) Existe gran aumento en el porcentaje de células B1, las cuales están referenciadas en la literatura con la producción de auto anticuerpos.

Estos resultados sugieren (no concluyen ni demuestran), que el sistema inmune en los pacientes con TOC, asociado o no a Gilles de la Tourette o corea, es funcionalmente distinto de los controles sanos, existiendo franca activación de la autoinmunidad humoral y celular y aporta elementos para sustentar la hipótesis etiológica autoinmune en estas patologías.

El siguiente es el resultado de la citometría de flujo en un paciente de 33 años, varón, con diagnóstico de TOC severo y antecedentes documentados de fiebre reumática durante su adolescencia. Aquí observamos una importante activación de los linfocitos T, una relación Cd4/Cd8 disminuida por expansión de los Cd8 (autoinmunidad celular) y un número exagerado de linfocitos B1 (autoinmunidad humoral por incremento de las células productoras de auto-anticuerpos), este caso es el prototipo de los observados en nuestros análisis:

Gráfico 1


Discusión

Si bien es cierto, desde 1988 el síndrome pandas está descrito, no existen muchos casos reportados del mismo. Por otra parte, la autoinmunidad no sería el único origen neurobiológico de un TOC, ya que cualquier patología que alterase la fisiología normal del ganglio basal podría desencadenarlo, de hecho se reporta la asociación de TOC y enfermedades neurodegenerativas del ganglio basal como la corea de Hungtinton y enfermedades de Wilson y Parkinson.

Se abren perspectivas interesantes desde el punto de vista terapéutico: uso de plasmaferesis en TOC y pandas, tal y como lo reportaron Susan Perimutter y colaboradores en The Lancet en 1999, sin embargo su trabajo levantó mucha polémica pues al reportar la mejoría no tomaron en cuenta el tratamiento concomitante con neurolépticos e inhibidores selectivos de recaptación serotonérgica usados en todos y cada uno de los casos reportados.

En el reporte de seguimiento a los primeros 50 casos de pandas, Susan Swedo, Henrietta Leonard y colaboradores refieren como estresores ambientales inespecíficos pueden re exacerbar un pandas o desencadenarlo, dentro de estos estresores figura especialmente la fiebre de cualquier origen, y dentro de esta la causada por reinfección por el estreptococo, así surge la posibilidad de manejar profilácticamente esta patología con aplicaciones periódicas de penicilina benzatínica.

Del mismo modo, cabría la posibilidad de realizar un diagnóstico precoz de un TOC, si el pediatra o médico general realiza un seguimiento estricto, a través de interrogatorio y examen mental dirigido para TOC, de todos los casos de faringo amigdalitis estreptocócica, independientemente de si se asocia esta o no con una fiebre reumática.

Referencias

1 Garvey M, Giedd J, Swedo: pandas the search of environmental triggers of pediatric neuropsychiatric disorders. Journal of child neurology 1998; 13 (9): 413 -420.

2 Swedo S, Leonard H, Garvey M y col: Pediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infections: clinical description of the first 50 cases. American Journal of Psychiatry 1998; 155 (2): 264 -271.

3 Schneider R, Robinson M, Leveson J: Psychiatric presentation in non –HIV infectious diseases. Psychiatric clinic of North Am 2002; 25 (1): 1-16.

4 Arnold P, Richter M: Is obsessive compulsive disorder an autoimmune disease? CMAJ2001, 165 (10): 1353 – 1358.

5 Sanjay M: pandas variant and body dismorphic disorder. American Journal of Psychiatry 2001; 158 (6): 963.

6 Martinelli P, Ambrosetto G, Minguzzi E, Battaglia S y col. European neurology 2002; 48 (1): 49 -51.

7 Calado E, Moreira A, Días K: PANDAS: tour further patients with a post-streptococcal autoimmune acute neuropsychiatric disorder and positive serum anti basal ganglia antibodies. Developmental medicine and child neurology 2004; 46: 11 -13.

8 Rapoport J: Biología de las obsesiones y las compulsiones. En: Función cerebral, número monográfico especial de Investigación y ciencia. Prensa científica. Barcelona 1991.

9 Llinás R: Patrones de acción fijos: módulos automáticos cerebrales que generan movimientos complejos, en:” El cerebro y el mito del yo” por Rodolfo Llinás. grupo editorial norma. Bogotá, Colombia 2003.