Efecto del IFNß-1a en pacientes con Esclerosis Múltiple Remitente Recidivante sobre las bases neurofisiológicas de la atención.

Efecto del IFNß-1a en pacientes con esclerosis múltiple Remitente Recidivante sobre las bases neurofisiológicas de la atención.

Vazquez-Marrufo M; González-Rosa JJ; Duque P; Gómez C; Izquierdo G; Vaquero E; Borgues M.

Laboratorio de psicobiología. Dpto. psicología Experiemental.
Facultad psicología. Univ. Sevilla // Unidad de esclerosis múltiple.

Servicio de neurología. hospital Universitario Virgen Macarena. Sevilla

PALABRAS CLAVE: esclerosis múltiple – Comportamiento – Tiempo de reacción - IFNß-1a – Reorientación atencional

[6/2/2004]


Resumen

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad neurodegenerativa crónica que cursa con un deterioro cognitivo de tipo subcortical. La atención es uno de los procesos neuropsicológicos que se encuentran afectados. En este estudio evaluamos la posible recuperación del deterioro atencional de enfermos de EM tras tratamiento con IFNb-1a (Avonex®) utilizando medidas comportamentales.

Se analizaron las respuestas conductuales de 5 pacientes con EM-RR en tratamiento con Avonex® con una puntuación en la escala EDSS inferior a 5 puntos y sin deterioro para la realización de las pruebas neurofisiológicas. Los potenciales evocados visuales (PEV) y de respuestas conductuales se registraron en dos evaluaciones: La primera, justo antes de la primera administración del fármaco y, la segunda, a los 180 días. La tarea que se requirió a los pacientes fue la de discriminar estímulos objetivo de estímulos estándar que aparecían en una región indicada por una clave central de alta fiabilidad, aunque también debían responder en el caso de que el estímulo objetivo apareciera en el otro hemicampo visual contrario al indicado.

Los pacientes con EM mejoraron sus tiempos de reacción y su porcentaje de aciertos en la segunda evaluación. Cabe destacar la mejoría considerable ante los estímulos que aparecían por el campo visual contrario al que se habían preparado.

Los efectos del Avonex® parecen mejorar la flexibilidad cognitiva del paciente a la hora de reorganizar sus recursos atencionales, sugiriendo una mejoría en la capacidad de reorientar la atención y de monitorizar de una manera más eficaz el medio que les rodea.

Objetivos

La esclerosis múltiple (EM) es la enfermedad neurológica crónica más frecuente en adultos jóvenes en Europa y Norteamérica (1). La edad de incidencia es entre los 20 a los 40 años lo que implica un importante impacto social, económico y familiar (2). Uno de los aspectos que comienzan a preocupar a los profesionales de la salud es la alta incidencia de daño cognitivo en estos pacientes (65%) (3). En la práctica clínica se observa que es difícil establecer cuáles serán las puntuaciones neuropsicólogicas de un paciente con EM observando sus lesiones con RMN (4, 5). La falta de correlación entre las baterías neuropsicológicas y la exploración por RMN invitan al uso de otras técnicas para obtener una evaluación más precisa del deterioro cognitivo (5, 6).

En este sentido, el desarrollo y contrastación de paradigmas experimentales desde la psicofisiología ha ayudado a estandarizar las pruebas para el análisis de los mecanismos que componen la cognición de diversas poblaciones patológicas y sanas. Un ejemplo de estas aplicaciones es el estudio que mostró déficits en la memoria de trabajo en una muestra de pacientes con esclerosis múltiple en estadios tempranos de la enfermedad (7). Sin embargo, algunos estudios sugieren que los déficits de memoria pudieran estar causados previamente por carencias del sistema atencional (8).

El proceso atencional ha sido ampliamente estudiado en sus diferentes manifestaciones: orientación de los recursos hacia el nuevo estímulo relevante, dinámica de los mismos para la selección de estimulación sensorial, procesamiento último de la estimulación seleccionada y redistribución del foco atencional entre otros.

Para cada uno de estos mecanismos que componen el proceso cognitivo que conocemos como atención, se han desarrollado pruebas experimentales que han permitido analizar aspectos muy finos de tales mecanismos. En el caso particular de la reorientación automática de la atención, sin duda, uno de los paradigmas más eficaces es el conocido por el autor que lo desarrollo (Dr. Michael Posner) (9). La idea principal en este paradigma es la presentación de un estímulo indicador (warning stimulus) de la aparición de otro estímulo (imperative stimulus) al que ha de responderse bajo una tarea determinada. Uno de los casos más habituales de utilización de este paradigma es cuando el estímulo de aviso es una flecha que orienta la atención del sujeto a un lado u otro del campo visual, para posteriormente presentar en esa región un estímulo sobre el que se tiene que hacer algun tipo de discriminación (en base a su color o forma). En este caso se está estudiando la atención espacial y cómo es afectado el procesamiento del estímulo al que ha de responderse al ser atendido o no (9).

Habitualmente estos estudios comienzan con una observación de cambios en las respuestas conductuales de los sujetos, comunmente tiempos de reacción (intervalo temporal empleado para responder al estímulo relevante para la tarea) y porcentaje de aciertos (lo que indica la precisión en la ejecución de la tarea). Posteriormente, se aplican técnicas como los potenciales evocados o análisis del contenido espectral del electroencefalograma (EEG) para determinar en qué estadío del procesamiento de la información se encuentra el déficit. Por último, en algunos casos es posible incluso inferir en qué estructura o conjunto de estructuras reside el daño causante del deterioro en la ejecución del sujeto experimental.

Uno de los objetivos principales de este estudio es aplicar el paradigma de Posner de atención espacial en una población de pacientes con esclerosis múltiple en los primeros estadíos de la enfermedad con el fin de comprobar si podemos observar aspectos muy sutiles de deterioro cognitivo relacionado con el proceso atencional.

Como segundo objetivo analizaremos si la administración de un fármaco como el IFNb-1a, mejora la capacidad atencional en el grupo de pacientes tras 180 despues de su administración tal y como se ha observado en otros estudios realizados con otras variables (neuropsicológicas: 10, 11; o psicofisiológicas pero con otra clase de paradigmas: 12).

Métodos

Once pacientes (7 mujeres; edad 37 ± 8 años) con diagnóstico de esclerosis múltiple remitente recidivante (EMRR), sin graves trastornos motores y una puntuación EDSS (10) menor que 3 participaron en el estudio. Los criterios de exclusión fueron: presencia de un brote o medicación en el último mes, y/o presencia de signos claros de depresión. Para comprobar los efectos beneficiosos del fármaco IFNb-1a, se aplicó la prueba a la muestra de pacientes antes de su administración “Paciente-0” y se volvió a medir su ejecución tras 180 días después de su aplicación “Paciente-180”.

Se compararon los datos de ambos grupos de pacientes con un grupo de 11 sujetos saludables de edad, género y nivel educativo similar. El protocolo experimental fue aceptado por el comité ético local. Después de la explicación completa del estudio a los sujetos, se obtuvo consentimiento escrito de los mismos como exige la declaración de derechos de Helsinky.

Las respuestas conductuales se registraron durante una tarea de claves centrales espaciales de Posner (vease figura 1). El experimento consistió en 5 bloques con 200 ensayos en cada uno de ellos. La duración de los estímulos fue de 300 milisegundos. El intervalo interestímulo (desde la presentación de un estímulo hasta la presentación del siguiente) fue de 1, 5 segundos. La ubicación de los discos en la pantalla fue en el meridiano horizontal y alejados del punto de fijación de la pantalla 4. 87 grados de ángulo visual. El estímulo de aviso se colocó sobre el punto de fijación justo en el centro de la pantalla. El estímulo de aviso consistió en una flecha que podía estar orientada hacia la derecha o la izquierda. El estímulo relevante era un disco con un patrón de damero (checkerboard pattern) con cuadrados blancos y negros que cambiaba de color (rojo en lugar de blanco) en algunos ensayos (estímulo objetivo). El diámetro del disco era 2. 46 grados de ángulo visual. La tarea del sujeto consistía en mirar al punto de fijación colocado en el centro de la pantalla, sin apartar la vista de él, debía orientar su atención allí donde la flecha (estímulo de aviso) le indicara. Cuando el estímulo objetivo aparecía en el campo visual, el sujeto debía discriminar entre los dos posibles estímulos (rojo-negro y blanco-negro). En la mayoría de los casos la flecha indicaba el lado correcto de aparición para el estímulo relavente (80%) y tan sólo en un 20% de las ocasiones en el lado contrario.

Figura 1. Condiciones principales en el paradigma de Posner.

En el primer caso estamos hablando de una clave válida (la flecha indica el lugar correcto de aparición), en el segundo caso de clave inválida (la flecha confunde al sujeto haciéndole atender al lado erróneo). En ambos casos (clave válida o inválida) el sujeto debe indicar por donde aparece el estímulo objetivo (damero rojo-negro) pulsando en el caso de que aparezca por el lado izquierdo el botón izquierdo del ratón y el botón derecho en el caso de que aparezca en el campo visual derecho. Las variables de la conducta del sujeto analizadas en este experimento fueron los tiempos de reacción y el porcentaje de aciertos. De esta manera es posible descartar que se producen compensaciones de la precisión por respuestas rápidas, o tiempos de reacción más rápidos por falta de precisión. Para su análisis estadístico se utilizó test de t-pareado para comparar diferencias en ambas variables entre grupos. Un nivel de significación de p<0. 05 fue empleado como nivel de significación estadístico.

Resultados

Tiempos de reacción
El primer resultado destacable es la presencia de diferencias estadísticamente significativas entre la muestra control y los pacientes en sesión 0 para sus tiempos de reacción. En ambas condiciones (clave válida e inválida) los sujetos muestran respuestas más breves que los pacientes. En el primer caso el resultado estadístico fue t= 11. 550, p<0. 001, y en el caso de la condición inválida: t= 6. 203, p<0. 001. La diferencia en términos de tiempo fue de 105 ms más lentos los sujetos con EM para la condición válida y 99 ms para la inválida.

Figura 2. Tiempos de reacción para las tres poblaciones de estudio. Los valores en el interior de los bloques estan representados en milisegundos.

Resulta también de gran interés observar las diferencias que se producen entre el grupo Paciente-180 y el Paciente-0. Tanto para la condición válida como para la inválida se observan respuestas más breves para los pacientes después de 180 días de haberseles aplicado el fármaco. Estas diferencias fueron estadísticamente significativas en ambos casos (Válida: t= 4. 206, p<0. 001; Inválida: t= 3. 933, p<0. 001). La mejora que experimentan los pacientes es de 36 ms en el caso de la clave válida y 46 en el caso de clave inválida.

Porcentaje de aciertos
Al igual que ocurriera con los tiempos de reacción, esta variable mostró diferencias entre los pacientes-0 y el grupo control (vease figura 3). Los pacientes eran menos precisos a la hora de responder. Esto fue especialmente marcado para la condición inválida donde los sujetos control obtuvieron un 95% de aciertos frente a un 75% para los pacientes-0 (t= 4. 714, p<0. 001). Tambien para la clave válida la diferencia fue significativa para ambos grupos; controles=95% y pacientes-0=86% y (t= 3. 092, p<0. 003).

Con respecto a las diferencias entre el grupo de pacientes-0 y pacientes-180, se repite la tendencia de una mejora para los segundos, en este caso con unos porcentajes de aciertos mayores, aunque estos fueron solo significativos para la condición inválida; pacientes-0=75% frente a pacientes-180=89% (t= 3. 561, p<0. 001).

Figura 3. Porcentaje de aciertos para las tres poblaciones de estudio.

Discusión

El principal resultado observable es una peor respuesta de los pacientes-0 frente a los controles en este paradigma de Posner. Este déficit se manifiesta tanto en términos de velocidad (con tiempos de reacción más lentos para los pacientes-0) y con una peor ejecución (observado este fenómeno como un menor porcentaje de aciertos).

Es también destacable que el IFNb-1a mejora, tras 180 días de su administración, la respuesta de los pacientes frente al momento inicial del estudio. Este rendimiento mejorado se observa tanto en los tiempos de reacción como en los porcentajes de aciertos, lo que indica una mejora global de la ejecución por parte del sujeto.

Conviene recalcar que puede observarse como no se produce compensación del tiempo de reacción por una peor ejecución (porcentaje de aciertos) o viceversa en ninguno de los grupos. Esto queda patente revisando los datos y comprobando que los pacientes-0 tuvieron la peor ejecución en ambos parámetros.

Es necesario destacar que en todos los grupos se observan efectos de validez (beneficio de la presencia de una clave) lo que indica que la capacidad de orientación de la atención está presente tanto en pacientes como controles. Sin embargo, es cierto que la reorientación que se necesita en el caso de la clave inválida se muestra más afectada en los pacientes-0 frente a los controles como indica el decremento marcado porcentaje de aciertos en este grupo (75%) frente a los sujetos control (97%). Es precisamente en esta condición donde se puede observar una mejora mayor tras la administración del fármaco.

Esta capacidad de determinar con una precisión de milisegundos deterioros cognitivos puede resultar extremadamente util en las primeras fases de la enfermedad cuando el déficit que se ha producido es muy leve y practicamente indetectable por técnicas neuropsicológicas o con exploración de RMN.

No sólo este tipo de estudio es indicado para detectar mecanismos afectados en el comienzo de la enfermedad (y a lo largo de la misma), también puede resultar útil en la valoración de estrategias terapúticas (farmacológicas o neuropsicológicas) para la rehabilitación del paciente como se ha podido comprobar en este trabajo.

Hemos podido comprobar que la aplicación de un paradigma altamente contrastado como es el de Posner a una muestra de pacientes con EM permite obtener modulaciones sutiles del mundo cognitivo del paciente, en particular del proceso atencional. Este resultado invita a la aplicación de técnicas psicofiológicas como los potenciales evocados (ERPs) y el contenido de potencia espectral del electroencefalograma (EEG) para determinar la dinámica y localización de las estructuras afectadas en esta patología.

Referencias

1. Fernández-Fernández O. Clínica de la esclerosis múltiple recidivante-remitente. Factores pronósticos. Revista de neurología (2002) 35(11):1067-1073.

2. Ayuso-Peralta L, de Andrés de Frutos C. tratamiento sintomático de la esclerosis múltiple. Revista de neurología. 2002 35(12): 1141-1153.

3. Ellger T, Bethke F, Frese A, Luettmann RJ, Buchheister A, et al. Event-related potentials in different subtypes of multiple sclerosis--a cross-sectional study. J Neurol Sci. 2002 Dec 15; 205(1):35-40.

4. Landete L, Casanova B. deterioro cognitivo, formas clínicas y progresión en esclerosis múltiple. Revista de neurología. 2001 32(9):884-887.

5. Camp SJ, Stevenson, VL, Thompson AJ, Miller DH, Borras C, et al. Cognitive function in primary progressive and transitional progressive multiple sclerosis: a controlled study with MRI correlates. Brain. 1999 Jul; 122 ( Pt 7): 1341-8.

6. Rivera VM. Neuroimagen de la esclerosis múltiple. Revista de neurología. 2001 32(3):283-285.

7. Pelosi L, Geesken JM, Holly M, Hayward M, Blumhart LD. Working memory impairment in early multiple sclerosis. Evidence from an event-related potential study of patients with clinically isolated myelopathy. Brain. 1997Nov; 120 ( Pt 11):2039-58.

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9. Fernández-Duque D, Posner MI. Relating the mechanisms of orienting and alerting. Neuropsychologia. 1997 Apr; 35(4): 477-86.

10. Cabrera-Gómez JA, Echazábal-Santana P, Porrero-Martín C, Valenzuela-Silva C, Rodríguez CA, Fuentes-Suárez I. El interferón-a2b recombinante mejora la disfunción cognitiva en pacientes con esclerosis múltiple. Rev Neuro 2003; 37(3):214-220.

11. Barak Y, Achiron A. Effect of interferon-beta-1b on cognitive functions in multiple sclerosis. Eur Neurol 2002; 47(1):11-4.

12. Gerschlager W, Beisteiner R, Deecke L, Dimberger G, Endl W, et al. Electrophysiological, neuropsychological and clinical findings in multiple sclerosis patients receiving interferon beta-1b: a 1-year follow-up. Eur Neurol. 2000; 44(4): 205-9.