Test para determinar el efecto de los inhibidores de la acetilcolinesterasa en la enfermedad de Alzheimer.

Test para determinar el efecto de los inhibidores de la acetilcolinesterasa en la enfermedad de Alzheimer.

Lorena Gómez Diago (1); Rosa Ana Cuadrado López (2); Mª José Hernández Cádiz (1); Nerea Torres Caño (3); Mª José Estruch Pérez (1); Jorge Sánchez Morillo (1).

Servicio de Anestesiología y Reanimación. hospital Universitario Dr. Peset, Valencia.
Servicio de psiquiatría. Consorcio hospital General de Valencia.
Servicio de neurofisiología. hospital Universitario Dr. Peset, Valencia.
Uno de los tratamientos de la enfermedad de Alzheimer (EA) son los inhibidores de la acetilcolinesterasa (AChEI) como el donepezilo, la rivastagmina y la galantamina. Su acción consiste en aumentar la actividad colinérgica del sistema nervioso central (SNC), pues se sabe que en las terminaciones postsinápticas la acetilcolina se une a receptores muscarínicos que se hallan en muchas regiones del encéfalo y otras zonas del SNC para preservar nuestra memoria. Los AChEI actúan sobre la butirilcolinesterasa (BuChE), enzima que también hidroliza la acetilcolina a nivel central. La BuChE degrada también la succinilcolina, un relajante muscular de uso común en anestesia general y cuyo descenso puede provocar una apnea prolongada, por lo que habitualmente se realiza a todos los pacientes una determinación de la actividad de esta enzima en el preoperatorio. En once pacientes intervenidos bajo anestesia general con EA y en tratamiento con AChEI, se registró la actividad de la (BuChE). Se encontraron los siguientes resultados: 2253, 5147, 5618, 5726 (UI/L) (donepezilo); 7714 (UI/L) (galantamina); 2862, 3197, 4279, 5573, 5867, 8484 (UI/L) (rivastagmina), la media fue de 5156, 36 (UI/L), todos los pacientes tenían más de 65 años. Se reclutaron aleatoriamente a otros once pacientes mayores de 65 años, libres de enfermedades, anomalías o medicaciones que alterasen la BuChE, que habían sido intervenidos bajo anestesia general y se registraron sus parámetros de BuChE, la media fue de 7597, 545 (UI/L). Se observa una diferencia significativa entre ambas medias, que pone de manifiesto la posible asociación de los AChEI y sus efectos terapéuticos.

La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad neurodegenerativa irreversible que se manifiesta como deterioro cognitivo y trastornos conductuales. Su forma típica se caracteriza por una pérdida progresiva de la memoria y de otras capacidades mentales, a medida que se dañan las neuronas y se atrofian zonas del cerebro.

El déficit cognitivo de la EA se atribuye a la disfunción del sistema colinérgico cerebral por disminución de la enzima colina acetilasa en el córtex cerebral y en el hipocampo.

El hipocampo y las estructuras a él conectadas desempeñan un papel muy importante en la memoria. Las lesiones que afectan a estas áreas producen amnesia y deterioro de la memoria remota. La destrucción de las neuronas colinérgicas basales y sus inervaciones se manifiestan como dificultad para mantener la atención a estímulos externos y para el aprendizaje y la pérdida de la memoria.

Los tratamientos farmacológicos actuales están dirigidos hacia la estimulación de la neurotransimisón colinérgica, empleando agonistas colinérgicos o inhibidores de la acetilcolinesterasa (AChEI), como el donezepilo, la galantamina o la rivagstimina; que previenen la destrucción de la acetilcolina endógena. (1).

Se diferencian dos tipos de enzimas colinesterasas, la acetilcolinesterasa o colinesterasa verdadera (AChE), que se encuentra en la sangre, el cerebro y las hendiduras sinápticas de las placas motoras, cuya función es hidrolizar la acetilcolina; y la butirilcolinesterasa, pseudocolinesterasa o colinesterasa inespecífica (BuChE) que se encuentra principalmente en el hígado y se encarga de metabolizar la succinilcolina, relajante muscular despolarizante empleado en intervenciones que requieren anestesia general.

La succinilcolina o suxametonio es el relajante muscular de menor tiempo de latencia –de 30 a 60 seg–; es idóneo para la intubación endotraqueal de secuencia rápida y para procedimientos quirúrgicos cortos; la duración de su acción es de 2 a 6 minutos después de la administración de 1 mg/kg. La succinilcolina imita la acción de la acetilcolina en la unión neuromuscular pero la hidrólisis es mucho más lenta. Por tanto, la despolarización es prolongada y se produce el bloqueo neuromuscular. A diferencia de los relajantes musculares no despolarizantes su acción no puede ser revertida y la recuperación es espontánea, mediante la pseudocolinesterasa plasmática.

Los fármacos inhibidores de la acetilcolinesterasa que se utilizan en la EA son aquellos que pueden atravesar la barrera hematoencefálica, entre ellos la fisostigmina, también empelada en cuadros psicóticos; la tacrina, el donezepilo, la rivastigmina y la galantamina. La duración plasmática media es breve en el caso de la tacrina y la galantamina, respectivamente 3, 5 horas y 5 horas; intermedia para la rivastagmina, y en el caso del donazepilo la semivida es larga, alcanzando las 50 horas. (2, 3)

Existe una evidencia importante de que los AChEI, incluyendo donezepilo, galantamina y rivastigmina, disminuyen la actividad de la AChE en ciertas regiones cerebrales en pacientes con EA. (4)

Por otra parte, para revertir la acción de los fármacos relajantes musculares no despolarizantes empleados durante una anestesia general, como por ejemplo el cisatracurio, atracurio, etc; se emplea neostigmina. La neostigmina es un AChEI que no atraviesa la barrera hematoencefálica y que su efecto consiste en aumentar la acetilcolina en la hendidura sináptica de la placa motora. Además la neostigmina, ejerce su acción inhibiendo la actividad de la BuChE (aunque no la específica para este proceso). (3)

Resulta muy importante la determinación de la actividad de la BuChE, para medir la susceptibilidad al uso de succinilcolina, ya que se administra con frecuencia en anestesia general. Además, se ha demostrado que una baja o nula actividad de la BuChE puede ocasionar eventos de apneas prolongadas durante el acto quirúrgico, debido a una lenta o nula hidrólisis de este compuesto por la BuChE. (5)

La deficiencia de pseudocolinesterasas se manifiesta en un retraso del metabolismo de algunos compuestos químicos que incluyen succilcolina, mivacurio, procaína, clorprocaína, tetracaína y cocacína. En sujetos sanos, con funcionamiento normal de la BuChE; tras administrar succinilcolina intravenosa, el músculo esquelético recupera su contracción normal en aproximadamente cinco minutos. Sin embargo, los pacientes con déficit de BuChE pueden presentar niveles elevados de moléculas de succinilcolina intacta. Esto se traduce en la persistencia de la parálisis muscular ejercida por este fármaco con sus consecuentes efectos secundarios como la insfuciencia respiratoria. (6)

La determinación de los niveles de BuChE se realiza de forma rutinaria en el preoperatorio de cirugía programada y en cirugía urgente demorable, mediante una prueba de laboratorio a partir de una extracción sanguínea, se denomina número de dibucaína. La dibucaína es un anestésico local no utilizado en la clínica que inhibe la colinesterasa plasmática y se usa para detectar la presencia de una variante genética anormal de pseudocolinesterasa (pseudocolinesterasa atípica). Esta variante anormal responde a la dibucaína en forma diferente que la pseudocolinesterasa normal. El número de dibucaína significa el porcentaje de actividad de la colinesterasa plasmática inhibida por la dibucaína. La pseudocolinesterasa normal es inhibida en un 80% mientras que la variante lo es en un 20%. En consecuencia, un paciente con número de dibucaína de 70 – 80 tiene una pseudocolinesterasa normal (homozigota típica). Un paciente con número de dibucaína de 20 – 30 tiene una pseudocolinesterasa homozigota atípica y presenta una respuesta prolongada a la administración de succinilcolina (4-8 horas). Números intermedios indican variantes heterocigotas. (7, 8)

En once pacientes intervenidos bajo anestesia general con EA y en tratamiento con AChEI, se registró la actividad de la BuChE. Se encontraron los siguientes resultados: 2253, 5147, 5618, 5726 (UI/L) (donepezilo); 7714 (UI/L) (galantamina); 2862, 3197, 4279, 5573, 5867, 8484 (UI/L) (rivastagmina), la media fue de 5156, 36 (UI/L), todos los pacientes tenían más de 65 años. Se reclutaron aleatoriamente a otros once pacientes mayores de 65 años, libres de enfermedades, anomalías o medicaciones que alterasen la BuChE, que habían sido intervenidos bajo anestesia general y se registraron sus parámetros de BuChE, la media fue de 7597, 545 (UI/L). Se observa una diferencia significativa entre ambas medias, que pone de manifiesto la posible asociación de los AChEI y sus efectos terapéuticos.

En conclusión, el test de determinación de pseudocolinesterasas, exploración complementaria de rutina en el preoperatorio de cirugía programada y cirugía urgente demorable, es una herramienta útil para orientar el efecto de los inhibidores de la acetilcolinesterasa en la enfermedad de Alzheimer.

Bibliografía

López-Pousa S, Lombardia Fernández C. tratamiento de la enfermedad de Alzheimer: fármacos inhibidores de la enzima acetilcolinesterasa. neurología (Barcelona, Spain) Vol. 14 Issue 4 Pg. 180-8 (Apr 1999)
Sánchez Morillo, A. Demartini Ferrari, A. Roca de Togores López. interacción entre donezepilo y bloqueantes musculares en la enfermedad de Alzheimer. Rev. Esp Anestesiol. Reanim, 2003; 50:97-100.
Sánchez Morillo J, Estruch Pérez M. J, Barber Ballester, Pertusa Collado V. Alteración de la actividad de la butirilcolinesterasa en pacientes con enfermedad de Alzheimer tratados con inhibidores de la acetilcolinesterasa. neurología 2001 May 26 (4) 247-8. EPub 2010 Nov 30.
Wilkinson DG, Francis PT, Schwam E, Payne-Parrish J. Cholinesterase inhibitors used in the treatment of Alzheimer's disease: the relationship between pharmacological effects and clinical efficacy. Drugs Aging, 2004; 21(7):453-78
Vásquez L, Osorio J. Variación de la actividad de la enzima butirilcolinesterasa en usuarias de anticonceptivos hormonales. Anales de la facultad de medicina. Universidad Mayor de San Marcos, vol 61, N 4-2000.
JB. Lang, SA. Kunsman, MT. Hartman. Acquired pseudocholinesterase deficiency Current Anaesthesia & Critical Care. Volume 21, Issue 5 , Pages 297-298, October 2010.
William E. Hurford, Michael T. Bailin, J. Kenneth Davison, Kenneth Haspel, Carl Rosow. Massachusets hospital. Clinical Anesthesia Procedures of the Massachusetts General hospital. 8th Edition. Lippincott Williams & Wilkins.
Ronald D. Miller, MD, Lars I. Eriksson, Lee A. Fleisher, MD, Jeanine P. Wiener-Kronish, MD and William L. Young. Miller's Anesthesia, 7th Edition. Elsevier.