Alfa 1-antitripsina (AAT), signos inflamatorios, intensidad del dolor percibido y distress psicológico.

Alfa 1-antitripsina (AAT), signos inflamatorios, intensidad del dolor percibido y distress psicológico.

Cayetano Alegre*, Conxita Vidal**, Sergi Valero***, Sílvia Bernabeu**.

*Unitat de Reumatologia, hospital Universitari Vall d’Hebron de Barcelona.

** Centre de Salut Mental Gironès. Institut d’Assistència Sanitària de Girona.

***Servei de Psiquiatria, hospital Universitario Vall d’Hebron de Barcelona.

Resumen

Objectivo. El tratamiento sustitutivo con AAT controló de forma progresiva los síntomas de la FM en dos casos clínicos de dèficit de AAT (d-AAT) y FM concominantes.  

La hipotesis antinflamatoria se podría confirmar, por lo menos en un subgrupo de pacientes con FM ; hay ciertas teorías acerca de cómo la AAT puede interferir en el dolor de la FM: 1) un proceso inflamatorio anormal debido a un desequilibrio posible entre las sustancias biológicas inflamatorias y antinflamatorias (AAT). Pacientes con FM tienen niveles elevados de Sustancia P en el líquido cefalo raquídeo (LCR), y la AAT puede bloquear la producción de la SP. 2) La reducción del tono dopamoinérgico en el núclo acumbens, junto con la disrregulación de los ejes claves del estrés, que serían elhiotálamo- (pituito) hipófiso adrenal (HPA) y el simpàtica adrenal medular (SAM) y sus consecuencias neuro endocrino immunes, contribuyen a la hiperalgesia y actuan perpetuando la sintomatologia de la FM.  

El AAT-d más que una enfermedad, esuna predisposición a padecer enfermedades a lo largo de la vida (pulmonares y hepáticas las más estudiadas). El AAT-d debe considerarse un desorden sistémico.  

El gen AAT-d es un gen pleomórfico, cuyas variantes confieren aumento del riesgo de desarrollar enfermedades asociado al alelo Z. En la pràctica clínica el 95% de los pacientes tienen el fenotipo ZZ mientras que el 5 % restante pertenece a los fenotipos SZ, MZ y otros.

Nuestro objetivo es, en primer lugar, determinar los niveles de ATT y el fenotipode un conjunto de pacientes afectos de FM primaria y, subsiguientemente, comparar la relación entre AAT y marcadores inflamatorios, umbral del dolor percibido, junto con el distrés psicológico y la presenccia o no del tratamineto antidepresivo.

Metodo. Se estudió una muestra correlativa de 31 mujeres diagnosticadas de FM según los criterios de la ACR del 1990, en la unidad de reumatologia que aceptaron a participar. Se descartaron a los hombres y a aquellas que presentaban FM asociadas a otras enfermedades.

Las variables fueron: para el dolor la escala Visual Analógica (EVA), Número de puntos dolorosos (NPD), escala de ansiedad y depresión del hospital (HADS); estudio analítico para AAT y su fenotipo, así commo, la velocidad de sedimentación globular (VSG) y el status ventilatorio. Resultado 31 pacientes mujeres. EVA 64, 71 (r:18-100; cuartiles: 0-25=1, 26-50=7, 51-75=12, 76-100=11), NPD 15, 97 (rango 12-18). HADS los valores fueron 11, 83 (r :3-19) para ansiedad y 9, 55 para depresión (r : 3-19); 13 (44, 78%) fueron en terapia antidepresiva. VSG 24, 78 (r : 6-52) . AAT 122, 67 (r : 104-148). Fenotipos: 26MM, 5MS. FEV1% 92, 83 (r :76-107). Analisis multivariante: no se observan relaciones significativas entre los niveles de AAT en sangre y la VSG, NPD, EVA, HADS ni en la terapia antidepresiva.

Conclusiones. Deacuerdo con nuestras observaciones no hay asociación entre AAT y FM: niveles de AAT en plasma y marcadores inflamatorios, número de puntos dolorosos, intensidad del dolor, distrés psicológico ni terapia antidepresiva. Se debe remarcar que la VSG fuemoderadamente elevada en la mayoria de pacientes y que los síntomas de ansiedad y depresión eran muy prevelentes en nuestra muestra.

Abstract

Purpose. AAT-replacement efficiently controlled signs of FM in two cases of AAT-deficiency (AAT-d) and concomitant FM.

The inflammatory hypothesis for at least a subgroup of FM has been risen; on there are some hypothesis about how AAT can interfere in the pain of FM: 1) An inflammatory process could result from an abnormal imbalance between proinflammatory products and anti-inflammatory biological substances (AAT). FM has a high level of substance P in cerebrospinal fluid, and AAT can block the production of SP. 2) Chronic stress generates a low dopaminergic tone in a cumbens nucleus, that can contribute to hyperalgesia, together with the dysregulation of the key stress axes: hypothalamic-pituitary-adrenal and the sympathetic-adrenal-medullary, and their neuro-immune-endocrine consequences, which would act as perpetuating factors of FM symptomatology.  

AAT-d is not properly a disease, but a predisposition to develop a number of diseases through life, mainly pulmonary emphysema and hepathopaties. AAT-d should be conceptualised as a systemic disorder.

AAT gene is pleomorphic, the variants that confer increased risk for developing diseases are those in which deficiency are linked to Z allele, the 95% of patients have a ZZ phenotype and the remaining 5% belong to SZ, MZ, and other rare deficiency or null phenotypes.  

Our purpose is, first, to determine AAT levels and phenotype in a set of primary FM patients and then, to test their association with inflammatory markers, pain threshold and intensity of pain, psychological distress and antidepressant therapy.

Methods. We studied a sample of correlative 31 FM women diagnosed of FM with the 1990 ACR criteria, in Rheumatology Unit, who accepted to participate, discarding the men and the FM associated to another disease. The variables were: pain Visual Analogical Scale (VAS), Tender Points Count (TPC), Anxiety hospital and Depression Scale (HADS); analytical screening for AAT and her phenotipe and globular sedimentation rate (GSR) and ventilatory status. Results 31 women patients. Mean VAS 64, 71 (r: 18-100; quartiles: 0-25=1, 26-50=7, 51-75=12, 76-100=11), TPC 15, 97 (range 12-18), HADS ratings were 11, 83 (r: 3-19) for anxiety and 9, 55 for depression (r:3-19) ; 13 (44, 78%) were in antidepressant therapy. GSR 24, 78 (r: 6-52) AAT 122, 67 (r:104-148) Phenotypes: 26 MM, 5MS. FEV1%: 92, 83 (r: 76-107). Multivariate analysis: no significant correlations were found between plasma levels of AAT and GSR, TPC, VAS, not altered HADS nor antidepressant therapy.

Conclusions. According to our observations there are any association between AAT and FM: plasma levels of AAT and inflammatory markers, tender point count, intensity of pain, psychological distress nor antidepressant therapy. It has to be remarked that GSR was moderately raised in most patients, and that anxiety and depression symptoms are very prevalent in our FM sample.



Introducción

La alfa 1-antitripsina (AAT) es una molécula natural con un amplio espectro antiinflamatorio, que modula la mayoría de las reacciones inflamatorias que ocurren en el cuerpo humano 1, 2. Recientemente, el informe de dos casos clínicos de déficit de AAT (d-AAT) y FM concomitantes ha llamado la atención acerca de una posible relación entre el d-AAT y la FM, basándose en la eficacia que tuvo sobre los síntomas de FM la terapia de reemplazo de AAT3.  

Estos dos individuos empezaron en 1992 el tratamiento sustitutivo con AAT y tuvieron una desaparición progresiva de los síntomas de la fibromialgia y una estabilización de la función pulmonar; en los cortes de suministro de Prolastina® que tuvieron entre 1998 y 2003 aproximadamente volvieron los síntomas de fibromialgia. La AAT es conocida por sus propiedades anti-inflamatorias y antioxidantes, incluyendo los síntomas provocadas por las alergias; por otra parte, estudios recientes han encontrado perfiles anormales de los marcadores de la inflamación en los pacientes de FM, sugiriendo que por lo menos un subconjunto de FM se podría relacionar con un proceso inflamatorio anormal debido a un desequilibrio posible entre las sustancias biológicas inflamatorias y antiinflamatorias3.  

Además, en la depresión y en el trastorno de estrés postraumático, trastornos de elevada prevalencia en la FM, asimismo se hallan marcadores inflamatorios alterados. Los elevados niveles de ansiedad4, la depresión5, 6, 7 y la presencia del trastorno de estrés postraumático8, 9, 10, a través de la reducción del tono dopaminérgico en el núcleo accumbens relacionado con el estrés y de una disfunción de la actividad dopaminérgica mesolímbica igualmente asociada al estrés, también contribuirían a la hiperalgesia en un contexto de estrés crónico11, además de los ejes del estrés claves que serían el hipotálamo-hipófiso(pituito)-adrenal (HPA)12 y el simpático-adrenal-medular (SAM)13, y de sus consecuencias neuro-endocrino-immunes14 de hipo (en el caso de la depresión mayor) o de hiperrespuesta al test de supresión de dexametasona o de hiporrespuesta a la estimulación con CRH15, de resistencia a la insulina o a la hormona tiroidea16, de tipo inflamatorio (elevación de células T, tests de hipersensibilidad cutánea retardada exhacerbados, elevación de las IgM, presencia de autoanticuerpos y de reactantes inflamatorios de fase aguda, jugarían un papel determinante en el mantenimiento de los síntomas de la fibromialgia.

Objetivo

Nuestro objetivo es, en primer lugar, determinar los niveles de AAT y el fenotipo de un conjunto de pacientes afectos de FM primaria y, subsiguientemente, comparar la relación entre AAT y marcadores inflamatorios, umbral del dolor e intensidad del dolor percibido, junto con el distrés psicológico y la presencia o no de tratamiento antidepresivo.  

El gen AAT es pleomórfico, con unos 100 alelos identificados hasta la fecha. Las variantes se clasifican de acuerdo con el sistema inhibidor de la proteasa (IP), por medio de una técnica de electroforesis17. Las variantes que confieren aumento de riesgo de enfermedad se relacionan con el alelo Z, y en la práctica clínica el 95% de los pacientes tienen el fenotipo ZZ, mientras que el restante 5% pertenece a los fenotipos SZ, MZ, y otros. El d-AAT más que una enfermedad es una predisposición a padecer enfermedades a lo largo de la vida (pulmonares18 y hepáticas las más estudiadas).

Método

Se estudió una muestra correlativa de 31 mujeres diagnosticadas de FM según los criterios de la ACR del 1990, en la unidad de reumatología que aceptaron a participar. Se descartaron a los hombres y a aquellas que presentaban otras enfermedades asociadas.

Las variables fueron: para el dolor la escala Visual Analógica (EVA), número de puntos dolorosos (NPD), escala de ansiedad y depresión (HADS); estudio analítico para AAT y su fenotipo, así como, la velocidad de sedimentación globular (VSG) y pruebas funcionales respiratorias.

Resultados

31 pacientes mujeres. EVA 64, 71 (r:18-100), NPD 15, 97 (r:12-18). HADS los valores fueron 11, 83 (r :3-19) para ansiedad y 9, 55 para depresión (r : 3-19); en terapia antidepresiva estaban 13 (44, 78%). VSG 24, 78 (r : 6-52) . AAT 122, 67 (r : 104-148). Fenotipos: 26 MM, 5 MS, ningun ZZ ni ZS ni ZM. FEV1% 92, 83 (r :76-107). En el análisis multivariante: no se observan relaciones significativas entre los niveles de AAT en sangre y las variables estudiadas.

Conclusiones

Al contrario de los resultados publicados por Blanco et Al. (3), nosotros no encontramos asociación entre d-AAT y FM: los niveles de AAT en plasma y marcadores inflamatorios, número de puntos dolorosos, intensidad del dolor, distrés psicológico ni terapia antidepresiva. Se debe remarcar que la VSG fue moderadamente elevada en la mayoría de pacientes y que los síntomas de ansiedad y depresión eran muy prevalentes en nuestra muestra.

Citas

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