Uso de antidepresivos en epilepsia: revisión sistemática respecto a su seguridad.

USO DE antidepresivos EN EPILEPSIA: REVISIÓN SISTEMÁTICA RESPECTO A SU
SEGURIDAD
USE OF ANTIDEPRESSANTS IN EPILEPSY: SYSTEMATIC REVIEW OF THEIR SAFETY
Omar Walid Muquebil Ali Al Shaban Rodríguez(1), Sergio Ocio León(2), Mario Javier Hernández
González(2), Manuel Gómez Simón(3), María Aida Fernández Menéndez(4), Laura Pérez
Gómez(5), Danny Francisco Frías Ortiz(5).
1 FEA psiquiatría, CSM Luarca (Asturias).
2 FEA psiquiatría, CSM Mieres (Asturias).
3 FEA psicología clínica, CSM Mieres (Asturias).
4 Postgraduando en psicología, Monash University (Australia).
5 MIR psiquiatría, CSM El Coto, Gijón (Asturias).
muquebilrodriguez@gmail. com
Antidepresivos, epilepsia, crisis, depresión.
Antidepressants, epilepsy, seizures, depression.

RESUMEN
Durante los años 1950-1960, varios reportes de casos de crisis epilépticas en pacientes a
tratamiento con antidepresivos tricíclicos generaron la idea de que todos los fármacos
antidepresivos poseen efectos proconvulsivantes. Es frecuente la comorbilidad psiquiátrica en
pacientes epilépticos (especialmente la depresión). Se ha publicado en diversos trabajos que
dicho efecto tiende a ser sobreestimado por parte de los profesionales, lo que influye en la
decisión de tratar o no con antidepresivos a estos pacientes. Los datos actuales indican que la
mayor parte de antidepresivos son seguros. Los efectos proconvulsivantes dependen de la
concentración del fármaco. El riesgo de crisis ocurre fundamentalmente en casos de sobredosis.
Los fármacos de elección para tratar la depresión comórbida a epilepsia son los inhibidores
selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). Datos más recientes muestran que los ISRS
junto a los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina presentan incluso
propiedades antiepilépticas en modelos animales. Fármacos más antiguos como clomipramina,
maprotilina, amoxapina y bupropion presentan mayores efectos proconvulsivantes, por lo que
deben ser evitados o utilizados con mucha cautela.
El objetivo del presente trabajo consiste en revisar el conocimiento científico más actualizado
respecto a la seguridad de uso de los fármacos antidepresivos en pacientes epilépticos, para lo
cual se ha realizado una búsqueda exhaustiva en las bases de datos PubMed, Embase y
UpToDate.

ABSTRACT
During the years 1950-1960, several case reports of seizures in patients treated with tricyclic
antidepressants generated the idea that all antidepressant drugs have proconvulsant effects.
Psychiatric comorbidity in epileptic patients (especially depression) is frecuent. It has been
published in several papers that this effect tends to be overestimated by professionals, which
influences the decision to treat or not with antidepressants for these patients. Current data
indicate that most antidepressants are safe. The proconvulsant effects depend on the
concentration of the drug. The risk of seizures occurs primarily in cases of overdose. The drugs
of choice for treating depression comorbid with epilepsy are selective reuptake inhibitors
(SSRIs). More recent data show that SSRIs alongside reuptake inhibitors of serotonin and
noradrenaline have even antiepileptic properties in animal models. Older drugs like
clomipramine, maprotiline, amoxapine and bupropion have higher proconvulsant effects, so that
should be avoided or used with caution.
The aim of this paper is to review the most updated regarding the safe use of antidepressant
drugs in epileptic patients, which has made a thorough search in PubMed, Embase and UpToDate
databases scientific knowledge.

INTRODUCCIÓN
La depresión presenta una prevalencia entorno a un 6-30% en pacientes epilépticos, que puede
llegar a alcanzar el 62% en el caso de crisis parciales complejas resistentes al tratamiento. A
pesar de estas cifras, se ha publicado que la depresión continúa siendo infradiagnosticada e
infratratada, por diversos motivos, entre los que se encuentran la percepción de que resulta
normal la tristeza en el contexto de una enfermedad incapacitante, el no explorar
adecuadamente los síntomas psiquiátricos y también el temor por parte de algunos facultativos
a la reducción del umbral convulsivo debida a algunos psicofármacos (antidepresivos en este
caso), siendo esta la causa principal según datos que muestra un estudio reciente (hasta en el
52% de médicos de atención primaria y en el 10% de neurólogos).
La depresión influye en el deterioro de la calidad de vida de los pacientes epilépticos (se ha
descrito que incluso más que la frecuencia de las crisis), asociándose a un mayor absentismo
laboral, mayor uso de los servicios de salud y aumento del gasto sanitario, en caso de no ser
convenientemente tratada. La gravedad de la depresión se asocia a un peor control de las crisis
y a farmacorresistencia de la epilepsia.
Algunos tratamientos de la epilepsia se han asociado al desarrollo de depresión (fenitoína,
fenobarbital, vigabatrina, primidona, levetiracetam, topiramato y tiagabina), sin embargo otros
fámacos presentan efectos moduladores sobre el estado anímico (gabapentina, oxcarbacepina,
carbamazepina y especialmente ácido valproico y lamotrigina). La eficacia de estos últimos ha
sido mejor establecida en el trastorno bipolar, aunque muchos clínicos las consideran también
atractivas en otros trastornos depresivos.
El objetivo del presente trabajo consiste en revisar los posibles efectos proconvulsivantes de los
fármacos antidepresivos y sus implicaciones clínicas, para servir de ayuda en la toma de
decisiones respecto a la elección del tratamiento.

METODOLOGÍA
Búsqueda exhaustiva de artículos publicados en las bases de datos PubMed, Embase y UpToDate
hasta el 15 de septiembre de 2016, utilizando las palabras clave en inglés mencionadas (vide
supra).

EFECTOS PROCONVULSIVANTES DE LOS ANTIDEPRESIVOS
La mayor parte de datos de los que se dispone han sido obtenidos de pacientes no epilépticos
que presentaron crisis en contexto de ingesta de sobredosis de antidepresivos. En este contexto,
las crisis habitualmente ocurren bien al iniciar el tratamiento, bien durante un escalado rápido
de dosis. El grupo de los tricíclicos (especialmente la clomipramina) es el que presenta mayores
efectos de inducción de crisis en caso de sobredosis. Se ha descrito que venlafaxina, bupropion,
tricíclicos, ISRS e ISRN (inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina) presentan
efectos proconvulsivantes en caso de sobredosis. A pesar de que los datos sobre los efectos
inductores de crisis se han obtenido en este contexto de sobredosis, la relación de causalidad ha
sido tradicionalmente asumida por los facultativos, con las implicaciones consecuentes respecto
al temor a prescribir estos fármacos a pacientes epilépticos con depresión concomitante.
Además, en las últimas dos décadas, varios estudios poblacionales han sugerido que los
trastornos ansiosos y depresivos por sí mismos podrían ser un factor de riesgo para desarrollar
epilepsia.

Las propiedades antiepilépticas de los ISRS e ISRN (venlafaxina, duloxetina) han sido sugeridas
en varios estudios experimentales. Para demostrar estas propiedades, sería necesario demostrar
un rol patogénico de los mecanismos serotonérgicos/noradrenérgicos en la crisis epiléptica, el
papel de las monoaminas en los efectos antiepilépticos de los fármacos antiepilépticos y el efecto
antiepiléptico de los ISRS e ISRN en modelos animales de epilepsia y en estudios aleatorizados,
doble ciego y controlados con placebo de dichos fármacos en pacientes epilépticos. A pesar de
los avances en el conocimiento de estos mecanismos, todavía no ha sido posible demostrar
estos aspectos.

RESUMEN DE LA EVIDENCIA CIENTÍFICA DISPONIBLE
Tabla 1: riesgo de crisis epilépticas con antidepresivos (modificada de B. Castaño-Monsalve:
Antidepresivos en epilepsia)
FÁRMACO riesgo DE crisis DATOS DISPONIBLES
Trazodona Bajo <0. 1%
ISRS Bajo 0. 1%
Mirtazapina Bajo 0. 04%
Agomelatina Bajo ¿Efecto protector?
Fluvoxamina* Bajo-Medio 0. 2%
Reboxetina y duloxetina Medio 0. 2%
Venlafaxina Medio-Alto 0. 3% a 150 mg/día
Bupropion Medio-Alto 0. 1% en formulación
retardada, hasta 0. 36% en
inmediata
Imipramina Medio-Alto Entre 0. 1 y 0. 6% dosis
dependiente
Maprotilina Medio-Alto 0. 4%
Clomipramina Alto Entre 0. 5 y 1. 6% dosis
dependiente (media 0. 7%)
Vortioxetina Sin datos Ficha técnica recomienda
precaución
*La fluvoxamina es un fármaco ISRS. Por coherencia con las cifras de riesgo mostradas, hemos
optado por clasificarlo por separado. Se podría asumir un riesgo bajo, al igual que para el resto
del grupo, considerando sin embargo el mayor potencial que presenta la fluvoxamina para
presentar interacciones medicamentosas con algunos fármacos antiepilépticos, como se
menciona más adelante.

Estudios con citalopram, escitalopram, sertralina, mirtazapina y reboxetina no han encontrado
aumento de frecuencia de crisis en sujetos epilépticos.
Debe ser tenido en cuenta que una serie de factores clínicos facilitan la aparición de convulsiones,
incluyendo lesiones neurológicas, alteraciones del equilibrio hidroelectrolítico, interacciones
medicamentosas, uso de tóxicos (especialmente anfetaminas y cocaína), cuadros abstinenciales,
pacientes de edad avanzada y los antecedentes (personales pero también familiares) de
epilepsia.
Entre los ISRS, destacar que citalopram y sertralina presentan además un perfil de interacciones
farmacológicas muy favorable respecto a su empleo concomitante con los fármacos
antiepilépticos, por lo que algunos autores han sugerido estos dos fármacos como de primera
elección. En cambio, otros ISRS son potentes inhibidores del citocromo P-450 y pueden
incrementar de forma significativa los niveles séricos de algunos fármacos antiepilépticos, y por
tanto el riesgo de efectos tóxicos. fluoxetina, fluvoxamina y paroxetina presentan estas
características
BUPROPION
Mención especial a este fármaco, debido a su uso en la indicación de trastorno depresivo mayor,
pero también a su creciente empleo en deshabituación tabáquica (Zyntabac®). Fue introducido
en EEUU en 1985, inicialmente en su presentación de liberación inmediata, detectando una
incidencia significativa de crisis a las dosis recomendadas por aquel entonces (400-600 mg), lo
que ocasionó su retirada del mercado un año después. Se detectó que el riesgo de crisis era
dependiente de la dosis, por lo que en 1989 se reintrodujo con una dosis máxima recomendada
de 450 mg/día; sin embargo, el riesgo para la formulación retardada, que evita la presencia de
picos plasmáticos de concentración, es del 0. 1% y no difiere del riesgo “normal” que presentan
los antidepresivos ISRS, como gold standard del tratamiento de la depresión y/o ansiedad
concomitantes a epilepsia.

CONCLUSIONES
El uso de fármacos antidepresivos de los grupos ISRS e ISRN, utilizados a dosis terapéuticas
para los trastornos depresivos y de ansiedad, resulta seguro en los pacientes con epilepsia. Estos
grupos son la primera línea de tratamiento, y conviene utilizarlos a la mínima dosis eficaz. El
riesgo proconvulsivante de los antidepresivos está, en general, sobreestimado.

Los antidepresivos pueden desencadenar crisis epilépticas en dosis tóxicas, especialmente
aquellos que han mostrado poder ocasionarlas en el rango de dosis terapéutica (bupropion,
clomipramina, maprotilina y antidepresivos tricíclicos en general).
Debe prestarse atención a las interacciones medicamentosas con los fármacos antiepilépticos.
Es preciso evaluar la existencia de depresión en pacientes epilépticos, dada la frecuencia y
relevancia de dicho trastorno, así como tratarla adecuadamente.

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