Existe un creciente interés en analizar señales de electroencefalograma (EEG) con el objetivo de clasificar pacientes con alguna sintomatología en particular a partir de un grupo de control. En este estudio, se usó la señal del EEG de pacientes normales y pacientes con depresión para realizar una clasificación por medio de un método conjunto de análisis de componentes principales (PCA) y análisis discriminante lineal (LDA). La señal del EEG es registrada en pacientes en condiciones ambulatorias.
Se presenta el cálculo de un perfil estadístico a partir de una serie de señales de alta dimensión provenientes de 9 sujetos sanos y 14 sujetos con depresión. Se emplea el PCA para reducir la dimensión de los datos y de la complejidad estadística, con los valores del PCA obtenidos, valores singulares, se puede caracterizar a los dos grupos de individuos. Mediante el método de clasificación LDA se obtuvo un diagnóstico. Los resultados muestran una alta tasa de aciertos diagnostico-clasificación dado que la característica del patrón cerebral asociado con la patología depresiva es diferente con aquella correspondiente a sujetos sanos. Palabras clave: electroencefalograma, diagnostico, depresión, análisis de componentes principales, análisis lineal de discriminantes.
Departamento de Psiquiatria y Salud Mental, Facultad de Medicina Universidad Nacional Autonoma de Mexico
CLASIFICACION DE SEÑALES DE ELECTROENCEFALOGRÁMA PARA DIAGNOSTICAR
DEPRESION
CLASSIFICATION OF EEG SIGNALS FOR DIAGNOSING DEPRESSION
Gerardo Luna Guevara
Departamento de psiquiatría y Salud Mental, Facultad de Medicina, Universidad Nacional
Autónoma de México
gerlg@unam. mx
electroencefalograma. Diagnostico. depresión. análisis de componentes principales. Análisis
lineal de discriminantes.
Electroencephalogram. Diagnosis. Depression. Principal component analysis. Linear
discriminant analysis
RESUMEN
Existe un creciente interés en analizar señales de electroencefalograma (EEG) con el objetivo de
clasificar pacientes con alguna sintomatología en particular a partir de un grupo de control. En
este estudio, se usó la señal del EEG de pacientes normales y pacientes con depresión para
realizar una clasificación por medio de un método conjunto de análisis de componentes
principales (PCA) y análisis discriminante lineal (LDA). La señal del EEG es registrada en
pacientes en condiciones ambulatorias. Se presenta el cálculo de un perfil estadístico a partir de
una serie de señales de alta dimensión provenientes de 9 sujetos sanos y 14 sujetos con
depresión. Se emplea el PCA para reducir la dimensión de los datos y de la complejidad
estadística, con los valores del PCA obtenidos, valores singulares, se puede caracterizar a los
dos grupos de individuos. Mediante el método de clasificación LDA se obtuvo un diagnóstico. Los
resultados muestran una alta tasa de aciertos diagnostico-clasificación dado que la característica
del patrón cerebral asociado con la patología depresiva es diferente con aquella correspondiente
a sujetos sanos.
ABSTRACT
There is growing interest in analyzing signals of electroencephalogram (EEG) with the objective
to classify patients with some symptoms in particular from a control group. In this study, EEG
signals from normal patients and patients with depression was used for sorting by means of an
assembly method of principal component analysis (PCA), linear discriminant analysis (LDA). The
EEG signal is recorded in patients in ambulatory conditions. Calculating a statistical profile comes
from a series of high-dimensional signals from nine healthy subjects and 14 patients with
depression. PCA is employed to reduce the dimension of the data and statistical complexity, with
the values obtained from PCA, singular values, can characterize the two groups of individuals.
By sorting method LDA diagnosis was obtained. The results show a high rate of correct diagnosisrated since the characteristic brain pattern associated with depressive disorders is different with
that of healthy subjects.
1. INTRODUCCIÓN
Los electroencefalogramas (EEG) son el registro y la evaluación de los potenciales eléctricos
producidos por el cerebro y obtenidos por medio de electrodos. El análisis de la actividad EEG
se ha logrado principalmente en entornos clínicos para identificar patologías y epilepsias desde
el estudio por Hans Berger de la actividad eléctrica rítmica en el cuero cabelludo humano 1. En el
pasado, la interpretación de la EEG se limita a la inspección visual por un neurofisiólogo, un
individuo entrenado para hacer una distinción cualitativa entre la actividad EEG normal y
alteraciones contenidas dentro de los registros de EEG. El avance en las computadoras y las
tecnologías relacionadas con ellos ha hecho que sea posible aplicar con éxito una serie de
métodos para cuantificar cambios en el EEG2.
En comparación con otras señales biomédicas, el EEG es extremadamente difícil para un
observador no entrenado entender la asignación espacial de funciones en diferentes regiones
del cerebro. Además, el procesamiento de datos puede determinar las características reducidas
del conjunto incluyendo sólo los datos necesarios para la cuantificación, como en estudios de
respuesta evocada, o extracción de la característica y reconocimiento posterior, como en la
detección de pico automatizado durante el monitoreo para la actividad de ataque epiléptico. En
los primeros intentos para mostrar una relación entre el EEG y el comportamiento, analizadores
de frecuencia analógica se utilizaron para examinar los datos de EEG.
Entre los desórdenes médicos la depresión es una de las más frecuentes, sea aisladamente o en
comorbidad con otras entidades clínicas3. Es una enfermedad que, generalmente, pasa
desapercibida tanto para los profesionales cuanto para las familias, perjudicando los resultados
en la atención al paciente, siendo la segunda principal causa de incapacidad, a nivel mundial,
para el año 2020, apenas superada por las enfermedades cardiacas3-4.
Esta situación, considerada un problema grave de salud pública, es un asunto que, por las
proporciones que puede asumir, está llevando a los especialistas, a encontrar nuevas estrategias
para enfrentarla y una forma de esta es un hacer un diagnóstico preciso.
Este trabajo es un ejercicio de clasificación supervisada de patrones en el dominio del tiempo de
un estudio de electroencefalografía donde se tienen dos grupos de pacientes y se conoce el
diagnostico, para el caso se tiene un grupo de control.
Una interesante aplicación de la tecnología de predicción es su potencial para su uso en
dispositivos que conllevan la intervención para un tratamiento adecuado y en tiempo. Análisis
de componentes principales (PCA), análisis de componentes independientes (ICA) y el análisis
discriminante lineal (LDA) son métodos bien conocidos para la extracción de la característica 5-6.
La extracción de características consiste en transformar las características existentes en un
espacio de dimensión reducida que es útil para evitar la redundancia debido a datos
multidimensionales. Descomposición en valores singulares (SVD) es una técnica de análisis
multivariado de datos y los datos del EEG son muy adecuados para análisis usando SVD y PCA 7.
Un único estudio de EEG puede generar miles de mediciones, o incluso decenas de miles de
datos. Los datos del estudio de EEG se presentan con ruido y SVD puede detectar y extraer
pequeñas señales de datos ruidosos.
El objetivo general de este trabajo es aplicar el análisis SVD y PCA para realizar una clasificación
de señales de EEG por medio de LDA. Se describen los métodos de PCA y LDA para el análisis
de los datos del EEG, la representación de los datos utilizando un menor número de variables y
la detección de patrones de expresión patológica. Los objetivos específicos son: 1) proporcionar
una descripción de la aplicación de métodos SVD y PCA y su interpretación; 2) proporcionar un
perfil característico con significancia estadística que explique las diferencias y semejanzas entre
pacientes con depresión y normales; 3) construir una regla discriminante que permita realizar
un diagnóstico de pacientes potenciales con depresión; 4) establecer una base de datos de
patrones a partir de la caracterización del EEG.
2. METODOLOGÍA
2. 1 Sujetos y Base de datos
El registro de las señales EEG para cada sujeto se realizó con 19 canales a partir de electrodos
adheridos con pasta conductora a la superficie de la cabeza. La diferencia de potencial se midió
con respecto a una referencia monopolar. La señal se digitalizó con una frecuencia de muestreo
de 200 Hz y conversión A/D de 16 bits, filtrada digitalmente entre 0, 5 Hz y 30 Hz. De acuerdo
al sistema 10-20 los electrodos empleados: Fp1, F3, C3, P3, O1, F7, T3, T6, Fp2, F4, C4, P4,
O2, F8, T4, T7, Fz, Cz, Pz8-9. Para el análisis, se realizaron registros de 30 minutos de tiempo de
actividad en reposo de 9 sujetos sanos, 14 pacientes con depresión para inicio de tratamiento
médico. Los pacientes fueron diagnosticados según criterios del DSM-IV10, y criterios del CIE1011 para un diagnóstico de trastornos del humor. Los registros de EEG se realizaron en la
Facultad de Medicina de la UNAM ciudad de México.
Previa a la fase de clasificación de las señales registradas, es necesario extraer de dichas señales
la información relevante para la identificación de los patrones.
Las señales de EEG registradas están constituidas por la superposición de una multitud de
potenciales individuales de las células nerviosas del cerebro, información relevante más el ruido
eléctrico del resto de generadores que existen en el cuerpo, movimientos musculares,
electrocardiograma, artefactos, etc. así como el ruido generado por los propios instrumentos de
medida. Las señales resultantes son extremadamente pequeñas y complejas con amplitudes, en
torno a los 300µV (millonésimas de volt). Es indispensable, como consecuencia, una fase de preprocesamiento de la señal EEG.
2. 2 Análisis: Extracción de características usando análisis de componentes principales
(PCA)
análisis de componentes principales (PCA) es un método bien establecido para la reducción de
extracción y dimensionalidad característica. En el PCA, se busca representar los datos de un
espacio con dimensión d en un espacio de dimensiones inferiores. Esto reducirá los grados de
libertad y reducirá la complejidad de espacio y tiempo.
El enfoque básico en PCA es el siguiente. Primero, el vector promedio µ de dimensión d y la
matriz de covarianza con dimensión dxd son calculados para el conjunto completo de datos.
A continuación los vectores propios y valores propios son calculados y posteriormente los valores
propios son ordenados en orden decreciente. Sean los vectores propios e1 con valor propio k1,
vector propio e2 con valor propio k2 y así sucesivamente. Subsecuentemente el valor k más
grande de los vectores propios es elegido. En la práctica, esto se hace al observar el espectro
de vectores propios12. A menudo la dimensión inherente es la del subespacio de la "señal". Las
otras dimensiones son ruido. Forman una matriz de kxk cuyas columnas consisten los k vectores
propios. Preprocesar los datos según:
xt= At(x-µ)
(1)Esta representación minimiza el criterio de error cuadrático13.
tabla de datos
11
[
1
1
]
Componentes
11
[
1
100% de la información
1
]
80%
0. 002%
2. 3 Características del método de clasificación: análisis discriminante lineal (LDA)
La fórmula general para LDA se expone a continuación:
() = + 0
(2)
Donde X es el vector de entrada, W = [w1. . . wn]t es el vector de peso y w0 es el valor de umbral.
Ecuación (2) indica que un vector n-dimensional X se proyecta sobre un vector W y que la
variable, y = Wt X, es proyectado en g-espacio unidimensional y clasificado
c1 o c2,
dependiendo de si y < w0 y >w0. El procedimiento de diseño óptimo para un clasificador lineal
es seleccionar W y w0 que da el error más pequeño en el g-espacio proyectado. Este clasificador
es un clasificador estadístico binario, que se basa en las matrices de dispersión entre y dentro
de las clases. La dispersión dentro de la clase, SW, se describe como sigue:
= ( -
)( -
)
= 1 + 2
(3)
(4)
Donde Si es la matriz de dispersión para la clase i. La dispersión entre clases, SB, se calcula como
sigue:
= (
1 - )
2 (
1 -
2 )
(5)
Donde m1 y m2 son la media de la clase c1 y c2. Las ponderaciones de este clasificador se
optimizan basadas en el criterio de Fisher. Estas ponderaciones
tratan de maximizar la dispersión entre clases y minimizar la dispersión dentro de las clases para hacer una mejor
discriminación. Por último, los pesos óptimos se calculan como sigue:
-1
=
(
1 - )
2
(6)
-1
Donde es el inverso de la dispersión de clase dentro y m1 y m2 son la media de la clase c1
y c214-15.
El LDA puede considerarse como una técnica de reducción excesiva de dimensión de datos que
comprime los predictores de dimensión p, en una dimensión. Al final del proceso se espera que
cada clase tenga una distribución normal para las puntaciones discriminantes pero con la
diferencia más grande posible en las puntuaciones para las medias de las clases. Por lo que, el
grado de traslape entre las puntuaciones discriminantes de las distribuciones puede utilizarse
como una medida del éxito de la técnica. Las puntuaciones discriminantes se calculan mediante
una función discriminante que tiene la forma:
D = w1Z1 + w2Z2 + w3Z3 + +wpZp
(7)
Como resultado una calificación discriminante es una combinación lineal ponderada de los
predictores16.
3. RESULTADOS
En el estudio se tomaron 23 sujetos para realizar un pronóstico del diagnóstico. Se registraron
19 variables clasificadoras, correspondientes a los 19 canales del EEG, existen dos grupos a
discriminar (sano y con depresión), se tomaron segmentos para el análisis de 512 puntos (2. 56
segundos). Se consideran 14 sujetos que padecen depresión y 9 sujetos sanos.
La dimensión del EEG fue reducida usando PCA. Se usó el método de clasificación LDA teniendo
como datos de entrada los componentes. Se comprobó el pronóstico del clasificador LDA con el
diagnostico hecho por el medico experto obteniendo un valor alto de concordancia.
3. 1 Extracción de características: PCA
Se realizó el análisis de componentes de cada uno de los sujetos para con todas las variables.
Las pruebas intermedias del PCA que se ejecutaron son; Las pruebas resultaron significativas
(Kaiser-Meyer-Olkin, Bartlett, Comunalidades y varianza total explicada) y se muestra la tabla
con el resumen de los componentes finales.
tabla 1. Resumen de los sujetos con sus componentes principales, número de
componentes y diagnóstico
n
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
Comp1
9. 288
8. 634
10. 496
8. 191
8. 326
9. 67
10. 316
13. 471
9. 913
9. 505
13. 455
9. 956
9. 29
11. 337
9. 724
7. 315
7. 067
9. 458
9. 571
10. 979
8. 362
9. 093
13. 004
Comp2
2. 053
5. 148
3. 839
3. 841
2. 729
3. 594
3. 093
2. 4
4. 296
3. 667
2. 783
3. 972
1. 891
2. 786
3. 679
5. 849
4. 556
3. 007
3. 58
3. 046
4. 439
2. 474
2. 623
Nomenclatura: Compn = enésimo componente
NumComp = número de componentes
Tx = Diagnostico
Nomenclatura: Compn = enésimo componente
NumComp = número de componentes
Tx = Diagnostico
Comp3
1. 565
1. 403
1. 557
1. 702
1. 842
1. 951
1. 455
0. 949
1. 767
1. 845
0. 645
1. 406
1. 791
1. 537
2. 052
1. 851
2. 129
1. 453
1. 505
2. 024
1. 291
1. 558
1. 467
Comop4 NumComp
1. 039
4
1. 063
4
0. 777
3
1. 398
4
1. 274
4
1. 119
4
1. 07
4
0. 545
0. 752
3
0. 843
3
0. 499
4
0. 775
3
1. 082
4
1. 039
4
0. 949
3
0. 714
3
1. 206
4
1. 012
4
0. 986
3
0. 884
3
0. 991
3
1. 179
5
1. 096
4
Tx
1
2
2
2
1
1
1
1
2
2
1
2
1
1
2
2
2
2
2
2
2
2
1
CLASIFICACION DE SEÑALES DE ELECTROENCEFALOGRÁMA PARA DIAGNOSTICAR
DEPRESION
3. 2 Clasificación: LDA
3. 2. 1. Prueba de igualdad de medias
La prueba de igualdad de medias, lambda de Wilks, demuestra que considerando las variables
explicativas de forma individual, los valores de significancia son menores al 5% para algunas
variables, por lo que, componente1, componente2 y número de componentes resultan
significativos y muestran un poder discriminante, esto corrobora que es aplicable un análisis
discriminante.
tabla 2. Pruebas de igualdad de las medias de los grupos
Lambda de Wilks
Comp1
0. 797
Comp2
0. 597
Comp3
0. 948
Comp4
0. 979
NumComp 0. 766
F
5. 079
13. 511
1. 104
0. 437
6. 124
gl1
1
1
1
1
1
gl2
20
20
20
20
20
Sig.
0. 036
0. 001
0. 306
0. 516
0. 022
3. 2. 2. Prueba test M de Box
Aunque en el análisis discriminante es importante (aunque no necesario) que las matrices de
covarianza poblacionales sean distintas, hay que tener en cuenta que el no cumplir con la prueba
M de box es especialmente sensible en muestras grandes y en desviaciones de la normalidad
multivariante de alguna variable.
tabla 3. Test M de Box
Resultados de la prueba
M de box
1. 866
Aprox.
1. 768
gl1
1
gl2
936. 676
Sig.
0. 184
Para el caso en cuestión las matrices de varianzas-covarianzas no son diferentes. En el análisis
discriminante es importante que las matrices de covarianza poblacionales sean distintas.
Conviene, no obstante, contrastar la igualdad de matrices de covarianzas, ya que no
necesariamente el no cumplir con lo anterior tenga importancia en la vida práctica y real 17.
3. 2. 3. Funciones canónicas discriminantes
Dados los valores del autovalor y la correlación canónica se concluye que existe una única función
discriminante que permite de forma significativa (sig. 0. 002) clasificar los sujetos en los dos
grupos, sano y con depresión.
El valor de Wilks (0. 597) nos ayuda a concluir que aunque la función discriminante servirá para
pronosticar la pertenecía a los grupos, no todas las variables son discriminantes. Y dado que hay
una cierta similitud entre los grupos y es importante estudiar la influencia de cada una de las
variables en la función discriminante obtenida. En consecuencia se empleó el "método de
inclusión por pasos" para, eliminar las no significativas en la función.
tabla 4. Autovalores
Función
1
Autovalor
0. 676
% de
varianza
100
correlación canónica
0. 635
a. Se han empleado las 1 primeras funciones discriminantes
canónicas en el análisis
tabla 5 . Lambda de Wilks
Contraste de
las
funciones
1
Lambda de
Wilks
Chicuadrado
gl
Sig.
0. 597
10. 065
1
0. 002
3. 2. 4. Construcción de la función discriminante, estadísticos por pasos
Se indican las tablas 6, 7 y 8 que indican los pasos seguidos para la construcción de la función
y consecuentemente que variables independientes son significativas para el modelo.
Para el caso solo se incluye el componente 2, de los comentarios al pie de la tabla de la primera
tabla nos indican que se ha utilizado el valor de de Wilks global, el estadístico F para incorporar
variables (criterio de entrada) y como estadístico para excluir variables (criterio de salida), y
que el nivel de F ha sido insuficiente para continuar los cálculos, de lo que se concluye que no
se han incluido todas las variables definidas para el análisis.
El contraste de la lambda de Wilks, si el p-valor es inferior a 0. 05, implica a aceptar que existen
diferencias de comportamiento entre las medias de los grupos. Por ello, el proceso realiza el test
con todas las funciones para, a continuación, ir distribuyendo en dos tablas las variables
seleccionadas de las que no lo son.
tabla 6. Variables introducidas/excluidas
Paso
1
a, b, c, d
Introducida
Lambda de Wilks
estadístico gl1
0. 597
1
Comp2
gl2
1
F exacta
estadístico gl1 gl2
13. 511
1
2
gl3
2
En cada paso se introduce la variable que minimiza la lambda de Wilks global.
a. El número máximo de pasos es 10.
b. La F parcial mínima para entrar es 3. 84.
c. La F parcial máxima para salir es 2. 71
d. El nivel de F, la tolerancia o el VIN son insuficientes para continuar los cálculos.
tabla 7. Variables en el análisis
Pasos
1
Comp2
Tolerancia
1
F para
salir
13. 511
tabla 8. Variables no incluidas en el análisis
Paso
Tolerancia
Tolerancia
min
Comp1
Comp2
Comp3
Comp4
NumComp
Comp1
Comp3
Comp4
NumComp
1
1
1
1
1
0. 906
0. 999
0. 97
0. 923
1
1
1
1
1
0. 906
0. 999
0. 97
0. 923
F para
entrar
5. 079
13. 511
1. 104
0. 437
6. 124
0. 795
0. 491
0
1. 301
Lambda
de
Wilks
0. 797
0. 597
0. 948
0. 979
0. 766
0. 573
0. 582
0. 597
0. 559
3. 2. 5. Estadísticos de clasificación
tabla 9. Coeficientes
clasificación
Contraste de
las
funciones
Comp2
Constante
de
la
función
Lambda de
Wilks
Chicuadrado
4. 485
-7. 052
6. 586
-13. 482
Funciones discriminantes lineales de Fisher
Funciones discriminantes lineales de Fisher
de
Sig.
0. 001
Teniendo en cuenta que sí existen diferencias significativas entre las dos poblaciones estudiadas
y que las variables seleccionadas tienen impacto en esas diferencias, se construyó una función
discriminante, D, para estas poblaciones (sano y con depresión). Analizando los coeficientes
de la función, se pueden hacer las siguientes inferencias sobre la relación de las variables
utilizadas con las poblaciones estudiadas: el componente 2 se encuentra más relacionado con la
población de sujetos sanos y que no hay variable asociada con el grupo de paciente con
depresión.
Utilizando los valores obtenidos en la tabla 11 de los coeficientes para la función canónica
discriminante, podemos construir la función, D, como: D= -7. 052 + 4. 485 Comp2
La correlación canónica de 0. 635, tabla 4, indica que en promedio, de cada 100 sujetos que son
clasificados con la función discriminante construida, entre 67 y 68 de estos serán clasificados
correctamente, lo cual es aceptable ya que se puede decir que la regla es confiable.
La lambda de Wilks, tabla 5, nos da una idea de que tanto, nuestra regla discriminante, puede
realmente discriminar entre las dos poblaciones de estudio; entre más cercano a cero, más poder
de discriminación. Nuestro valor de 0, 597 indica que nuestra función discriminante sí es válida.
Otro indicador de esto es el p-valor, el cual debe ser menor a 0, 05 para que exista evidencia
estadística de que nuestra función es válida. Como se observa, nuestra función tiene un p-valor
igual a 0. 002. La tabla 12 presenta el resumen de esta clasificación:
tabla 10. Resultados de la clasificación
Tx
grupo de
Pertenencia
1
2
1
7
2
9
2
3
11
14
1
77. 8
22. 2
100
2
21. 4
78. 6
100
Total
Recuento
Original
%
a. Clasificados correctamente el 78. 3% de los casos agrupados originales
4. CONCLUSIONES
Diagnosticar a un paciente con depresión es una tarea conjunta de observar el EEG así como su
historia clínica. Un clasificador PCA-LDA determina si presenta depresión o no y proporciona una
herramienta valiosa a la hora del diagnóstico realizado por el especialista.
En este trabajo, para las señales de EEG se extraen características estadísticas por medio de
PCA-SVD, se extrajeron características estadísticamente fundamentales, valores singulares, que
fueron usados para definir un patrón de un paciente. La reducción de dimensión con el PCA
mejora el desempeño del LDA. El resultado de la clasificación del EEG es prometedor y una
aplicación alterna es un sistema de diagnóstico automático. La técnica de LDA muestra que con
una buena caracterización de la señal de EEG y reduciendo los errores externos es una técnica
de clasificación comparable en eficiencia con varias técnicas empleadas en el área de inteligencia
artificial, que presentan un desempeño similar o ligeramente superior como maquinas con
soporte vectorial (SVM), análisis discriminante cuadrático (QDA), k-vecino más cercano (KNN)
entre otros. Los resultados obtenidos de una eficiencia del 80%, tabla 12, es alentador y se
pretende optimizar el vector característico del EEG para aumentar esta eficiencia.
AGRADECIMIENTOS
Al Dr. David Herrera Sánchez técnico especialista en electroencefalografía y al Dr. Moisés Álvarez
Rueda con especialidad en psiquiatría.
RESPONSABILIDADES ÉTICAS PROTECCIÓN DE PERSONAS
Los autores declaran que los procedimientos seguidos se conformaron a las normas éticas del
comité de experimentación humana responsable y de acuerdo con la Asociación Médica Mundial
y la Declaración de Helsinki.
confidencialidad DE LOS DATOS
Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación
de datos de pacientes y que todos los pacientes incluidos en el estudio han recibido información
suficiente y han dado su consentimiento informado por escrito para participar en dicho estudio.
DERECHO A LA PRIVACIDAD Y CONSENTIMIENTO INFORMADO
Los autores han obtenido el consentimiento informado de los pacientes y/o sujetos referidos en
el artículo. Este documento obra en poder del autor de correspondencia.
conflicto DE INTERESES
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses
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