FACTORES BIOLÓGICOS EN EL DIAGNOSTICO DIFERENCIAL DE LOS TRASTORNOS BIPOLARES.

Avances en Salud Mental Relacional / Advances in relational mental health
Vol. 6, núm. 3 ­ Noviembre 2007
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FACTORES BIOLÓGICOS EN EL DIAGNOSTICO DIFERENCIAL DE LOS TRASTORNOS BIPOLARES.

Mercedes Zumárraga, Nieves Basterreche hospital Psiquiátrico de Zamudio), Ricardo
Dávila (Departamento de Bioquímica Universidad del País Vasco), Aurora Arrue,
Miguel Angel González-Torres (Hospital General de Basurto), M. Isabel Zamalloa,
Wendy Dávila, José Guimón. (Catedrático de psiquiatría Universidad del País Vasco).

RESUMEN
Las concentraciones de ciertos metabolitos, como expresión de ciertos genes y
como respuesta al entorno significarían un añadido conveniente para estudiar
simultáneamente en cada paciente un elevado número de características biológicas
genéticamente condicionadas y poder así definir objetivamente subgrupos de pacientes.
Finalmente, se podrían encontrar tratamientos farmacológicos personalizados que
garantizasen una mayor eficacia terapéutica.
PALABRAS CLAVE
Trastornos psicóticos; manía; HVA.

SUMMARY
Concentrations of certain kinds of metabolites, as an expression of certain genes
and as a response to the environment, would provide an ideal additional element to
simultaneously study in each patient a high number of genetically influenced biological
features in order to be able to define patient subgroups objectively. Finally, customised
pharmacological treatments could be established to ensure a higher degree of
therapeutic efficacy.

KEY WORDS
Psychotic disorder; mania; HVA.

Presentamos en este artículo los resultados preliminares de un proyecto que
pretende buscar marcadores biológicos, genéticos y neuroquímicos, en relación con el
diagnóstico, la respuesta al tratamiento y las características clínicas en pacientes
bipolares tipo I que ingresan en el hospital Psiquiátrico de Zamudio.
1. ASPECTOS DIAGNÓSTICOS Y CLÍNICOS
El diagnóstico del paciente en el que coexisten síntomas afectivos y síntomas
psicóticos entraña cierta dificultad. La complejidad es aún mayor cuando los síntomas
psicóticos que acompañan a los de tipo afectivo son incongruentes con el estado de
ánimo. En muchas ocasiones es difícil precisar si el paciente padece un trastorno
esquizofrénico, un trastorno esquizoafectivo o un trastorno bipolar. Aún hoy día las
distintas clasificaciones diagnósticas vigentes, DSM-IV-TR (APA, 2000), CIE-10
(WHO, 1992), mantienen sus diferencias.
En los pacientes bipolares de nuestro estudio las características clínicas se ven
condicionadas por el lugar en el que se realizó el estudio. Los pacientes pertenecían a
una unidad de hospitalización de agudos, de un centro psiquiátrico monográfico,
incluido dentro de la red de la sanidad pública. Esto determinó la inclusión en el
proyecto de un conjunto de pacientes bipolares de especial gravedad, con una alta
presencia de síntomas psicóticos. Aunque por una parte supone una limitación, esta
circunstancia nos da la oportunidad de estudiar la sintomatología psicótica en los
pacientes bipolares. Con frecuencia estos síntomas suponen un factor de confusión y
pueden llevar a diagnósticos erróneos sobre todo si son incongruentes con el estado de
ánimo.
Entre nuestros pacientes destaca la gran proporción de casos con síntomas
psicóticos (83%). Azorín y cols. (2006) encuentran un 50% de casos sin síntomas
psicóticos y un 50% de casos con síntomas psicóticos, pero hay que señalar que parte de
sus casos provienen de hospitales privados y el perfil del paciente difiere en gran
medida del nuestro. Keck y cols. (2003), encuentran un 68% de casos con síntomas
psicóticos, pero su muestra estaba constituida por pacientes bipolares ambulatorios.
Goodwin y Jamison (1990) proponen que de un 50 a un 75% de los pacientes bipolares
han tenido al menos una vez en su vida un síntoma psicótico, y que sobre todo, esto
ocurre en las fases maniacas. Fenning y cols. (1996) y Tohen y cols. (2003) estudiando
las fases tempranas del trastorno bipolar encuentran entre un 63 y un 83% de pacientes
con síntomas psicóticos.
Dentro de los casos con síntomas psicóticos de nuestra muestra, la proporción de
pacientes con síntomas psicóticos incongruentes con el estado de ánimo es mucho
mayor (82%) que la de congruentes. A pesar de que el DSM-IV (1994) afirma que los
síntomas psicóticos congruentes son más frecuentes que los incongruentes, en la
literatura encontramos numerosos datos en sentido opuesto, acordes con nuestros
resultados. Tohen y cols. (1992) encuentran un 29, 6% de casos con síntomas
congruentes, un 48, 1% con síntomas incongruentes y un 22, 1% con ambos tipos. Burch
y cols. (1994) tienen en su muestra un 40% de casos con síntomas congruentes, un 2, 5%
de incongruentes y un 57% de ambos tipos. El DSM-IV (1994) no indica con claridad
cómo clasificar a los pacientes con ambos tipos de síntomas y esto supone un problema
a la hora de comparar estudios. Autores como Tohen (1992) consideran que si entre los
síntomas psicóticos existen síntomas de primer rango de Schneider los pacientes se
incluyen en el subgrupo de síntomas incongruentes y si no existen en el de congruentes.

Nosotros como Toni y cols. (2001), hemos clasificado a los pacientes en congruentes o
incongruentes, según la ausencia o presencia respectivamente, de síntomas psicóticos
incongruentes.
La edad media de inicio de la enfermedad en la muestra total fue de 24. 5±8. 4
(SD) años.
El estudio Epidemiologic Catchment Area (ECA) describió una edad media de
inicio de 21 años para el trastorno bipolar (Hirschfeld y cols. , 2000). Por otra parte, cada
vez existen más datos que apuntan hacia un comienzo en la adolescencia (Geller y
Luby, 1997). La diferencia entre las edades de comienzo en los distintos estudios
pueden estar causadas porque, con frecuencia, hay un retraso de casi 10 años entre el
inicio y el diagnóstico de la enfermedad (Ghaemi y cols. , 1999).
2. COMPONENTES GENÉTICOS
La influencia genética en la aparición del trastorno bipolar es bien conocida, se
han realizado numerosos estudios de linkaje y asociación que sugieren la participación
de varias regiones del genoma humano, aunque ninguno de estos hallazgos se ha
comprobado definitivamente (Badner y Gershon, 2002; Angelova y cols. , 2003).
Destacan los estudios de las variantes en el gen codificador de la catecol-oxi-metil
transferasa (COMT), enzima de la vía catabólica de las catecolaminas: en particular
sobre el polimorfismo Val108/158Met (Gutierrez y cols. , 1997; Weinberger y cols. ,
2001) y en el gen de la monoamino-oxidasa A.
El polimorfismo Val108/158Met consiste en una sustitución de una "G",
guanina, por "A", adenosina, en su ADN codificador que hace que el aminoácido
valina se sustituya por metionina en la enzima; este aminoácido ocupa el lugar 108 en la
enzima soluble y el 158 en la ligada a la membrana. Recientemente, se ha asociado el
polimorfismo Val108/158Met con relevantes fenotipos neuropsiquiátricos (Weinberger
y cols. , 2001; Bilder y cols. , (2004). Las asociaciones se fundamentan en la distinta
capacidad que tienen los distintos alelos para catabolizar la dopamina (DA), siendo el
homozigoto Val-Val más activo que el Met-Met (Weinshilboum, 1999). Sería así
posible que una mayor o menor actividad dopaminérgica, condicionada por la presencia
de uno u otro alelo, facilitara la emergencia de una determinada patología motora o
psiquiátrica; o que , por ejemplo, según el alelo presente, sus portadores, se beneficiaran
de tratamientos que incrementen o disminuyan la transmisión dopaminérgica (Peters,
2003; Meltzer, 2003).

En nuestro grupo de pacientes la distribución del genotipo estudiado de la
COMT era similar al que la población sana del mismo origen étnico (Gutierrez y cols. ,
1997; Kunugi y cols. , 1997). Cuando estudiamos la distribución de este genotipo según
la presencia de síntomatología psicótica, observamos una mayor concentración de
pacientes con síntomas psicóticos en el genotipo Val/Val de la COMT (Basterreche y
cols. , VII IRBD), que es el de alta actividad catabólica, respecto al resto de genotipos,
datos que confirman nuestros hallazgos previos (Dávila y cols. , 2006). Esto no significa
que los todos los pacientes con síntomas psicóticos sean portadores del genotipo
Val/Val, puesto que hay también muchos pacientes psicóticos en los otros genotipos. Es
más probable que este genotipo sea un factor de riesgo, que unido a otros factores,
favorezca la aparición de esta sintomatología.
La importancia funcional del polimorfismo Val(108/158)Met del gen de la
COMT se explica parcialmente por su influencia en la actividad dopaminérgica, sobre
todo en la corteza prefrontal donde la presencia del transportador de dopamina,
responsable de la inactivación por recaptación, es prácticamente inexistente. La
actividad elevada de COMT (Val-Val) originaría una disminución de la actividad
dopaminérgica cortical y consecuentemente una activación de la actividad
dopaminérgica subcortical, lo que es coherente con una de las hipótesis sobre la
etiopatogenia de los síntomas psicóticos. Parece razonable pensar que un mal
funcionamiento tan aparatoso como el que se da en la psicosis derive de más de una
única etiopatogenia. Recordemos la demostración de Seeman y cols. (2005) de la
existencia de diversas vías para producir hiperdopaminergia, con lo que, cuando menos
la psicosis hiperdopaminérgica sería un final con diversas posibles causas.
La desestabilización psicótica es más probable que sea una fase terminal,
consecuencia de una asociación de distintos factores, que pueden no siempre ser los
mismos y que incluyan simultáneamente a varios genes de susceptibilidad, a distintas
formas de interacción entre zonas corticales frontales y zonas subcorticales y a distintos
grados de influencia del entorno.

3. NEUROQUÍMICA
Buena parte de las dificultades diagnósticas nacen del hecho de no haber podido
definir unas bases objetivas para explicar la etiopatogenia del trastorno bipolar. En un
intento de hallar sustratos biológicos que faciliten la tarea de diagnóstico y clasificación,
se han atribuido al trastorno bipolar distintas alteraciones en los diversos sistemas de
neurotransmisión, singularmente dopaminérgicos, noradrenérgicos y gabaérgicos, con
algunos logros sugestivos pero poco definitivos (Bowers, 1993; Young y cols. , 1994).
Trabajos clásicos describen un desequilibrio adrenérgico-colinérgico con elevación del
metabolito de la noradrenalina 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol (MHPG) en orina y líquido
cefaloraquídeo durante la fase maníaca y disminución en la fase depresiva (Basterreche
y cols. , Psq biol). Por otro lado, el hecho de que los fármacos neurolépticos sean
eficaces en la manía, que los agonistas dopaminérgicos puedan precipitar un cuadro
maníaco y que se hayan encontrado elevaciones del ácido homovainíllico (HVA),
metabolito de la dopamina, en el líquido cefalorraquídeo de pacientes maníacos y
mixtos, hizo que se implicara a la dopamina en la fisiopatología de este síndrome
(Basterreche y cols. , Psiq biol).
Una forma indirecta de valorar la actividad de los neurotransmisores es medir su
concentración o la de sus metabolitos en el plasma. Los metabolitos plasmáticos tienen
su origen tanto en el cerebro como en la periferia, sin embargo, cuando se miden en
condiciones controladas (Dávila, 1989; Kaminski y cols. , 1990) reflejan lo que ocurre
en el cerebro, especialmente cuando se observan variaciones producidas por un
estímulo. En nuestro caso hemos hecho las valoraciones en el subgrupo de pacientes
que ingresaban sin tratamiento farmacológico, midiendo la respuesta a lo largo del
tiempo originada por la administración de tratamiento con olanzapina y litio.
En estudios previos, con pacientes esquizofrénicos, encontramos que las
variaciones en la concentración del ácido homovainíllico (HVA), metabolito de la
dopamina, producidas por el tratamiento neuroléptico se correlacionaban con la
respuesta clínica (Dávila y cols. , 1987) de manera que un mayor incremento inicial y un
mayor decremento posterior eran indicativos de una mejor respuesta a largo plazo.
También se ha encontrado que una mayor concentración de este metabolito, cuando los
pacientes estaban sin tratamiento, se correlacionaba con una mayor gravedad inicial y
con una mejor respuesta (Davidson y Davis, 1987).
En el subgrupo de nuestros pacientes bipolares que estaban sin medicación,
encontramos una mayor concentración del HVA plasmático en los que eran portadores
del genotipo Val/Val, que era el grupo en que había una mayor proporción de pacientes
con síntomas psicóticos. En este mismo subgrupo también se aprecia una mayor
dispersión de los datos. Una gran dispersión en valoraciones de la actividad
dopaminérgica se ha observado en distintos estudios con pacientes esquizofrénicos.
Nosotros, recientemente, encontramos que una mayor variabilidad individual en este
metabolito plasmático se relacionaba con un mejor pronóstico clínico (Zumárraga y
cols. , 2007). Es posible que esta gran variabilidad refleje un mayor desequilibrio, pero
también es compatible con un esfuerzo del sistema por recobrar el equilibrio, y en este
caso, reflejaría no una mayor inestabilidad sino una mayor plasticidad, lo que concuerda
con los resultados clínicos. Cuando comparamos los valores del HVA plasmático entre
los pacientes que tenían síntomas congruentes o incongruentes con el estado de ánimo,
observamos que los individuos con síntomas psicóticos congruentes tienen una mayor
concentración y dispersión en este metabolito que los que tienen síntomas
incongruentes. Dado que los pacientes con síntomas incongruentes tienen un peor
pronóstico, la mayor concentración y variabilidad del HVA plasmático en los pacientes
con sintomatología congruente podría, de nuevo, reflejar un sistema más plástico y una
mejor respuesta a largo plazo.
Los estudios referentes al metabolito de la noradrenalina, 3-metoxi4hidroxifeniletilenglicol muestran en general una mayor concentración en pacientes
psicóticos, esquizofrénicos o maníacos, que se relaciona con una mayor gravedad antes
de iniciarse el tratamiento; y, una disminución en su concentración producida por el
tratamiento antipsicótico (Green, 1993; Bowers, 1989; Maas, 1993). En nuestro grupo
de pacientes bipolares hemos encontrado una disminución temporal del MHPG
plasmático con el tratamiento, lo que coincide con lo hallado por otros autores. Además,
hallamos que la concentración de MHPG plasmático tras cuatro días de tratamiento con
olanzapina, correlaciona con una mayor gravedad de los síntomas medidos por la escala
de Young (Young y cols. , 1978); y también es predictor de una mejor respuesta clínica
observada al cabo de un mes de tratamiento. Nuestros datos son difíciles de comparar
con otros estudios puesto que, en nuestro caso, se añade litio al tratamiento antipsicótico
al cabo de 7 días, y porque en la mayoría de ellos el diagnóstico de los pacientes es
variado mientras que nuestros pacientes son todos bipolares tipo I en fase maníaca. Sin
embargo, la pauta de comportamiento del MHPG es similar a la de otros estudios, y este
metabolito podría ser un marcador de la respuesta clínica en este tipo de pacientes.

AGRADECIMIENTOS: Financiado en parte por la ayuda del FIS y Fondos FEDER,
PI051814; por la ayuda del Departamento de Sanidad del Gobierno Vasco,
2006111050; y por la ayuda de la Fundación Bioef BIO/06/LF/006.
.

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