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Última actualización web: 23/01/2022

La interacción gen-ambiente. Avanzando hacia el futuro en la investigación de la esquizofrenia.

Autor/autores: A. Valiente
Fecha Publicación: 01/03/2010
Área temática: Psiquiatría general .
Tipo de trabajo:  Conferencia

RESUMEN

Se han relacionado múltiples genes con el riesgo de presentar esquizofrenia pero no se ha podido evidenciar significación clara para ninguno de ellos. Con el objetivo de estudiar la relación de trastorno y genes surgen, a nivel europeo, los estudios llamados Genomewide Association Studies (GWAS). También se han llevado a cabo estudios epidemiológicos que asocian factores ambientales con el riesgo de presentar esquizofrenia. La edad avanzada paterna, la urbanicidad o el consumo de cannabis han sido algunos de ellos. La línea de investigación actual ha buscado interrelacionar genética y epidemiología con el objetivo de poder evidenciar hallazgos más significativos que los encontrados de manera independiente. Se ha evidenciado una marcada variabilidad en las respuestas individuales a los factores de riesgo ambiental. Estos hallazgos han conducido al estudio de ?fenotipos de propensión psicométrica a la psicosis? en la población general. Se apunta a que estos fenotipos podrían corresponder a la representación del riesgo genético para el trastorno psicótico. Así pues, el interés actual se ha dirigido hacia el estudio de la etiología de la esquizofrenia centrado en las interacciones gen-ambiente. La intervención directa sobre la genética no es posible, pero sí sería posible la intervención sobre los factores ambientales implicados en las interacciones gen-ambiente. A nivel estatal, se está siguiendo la misma línea de investigación focalizando en la interacción gen-ambiente. Se está llevando a cabo el proyecto ?Interacción genotipo-fenotipo y ambiente. Aplicación a un modelo predictivo en primeros episodios psicóticos?, que intentará identificar interacciones entre factores genéticos y ambientales (que permitan predecir cambios estructurales cerebrales), determinar la relación entre genes y farmacocinética/farmacodinámica y con respuesta y efectos secundarios del tratamiento.

Palabras clave: ezquizofrenia

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LA INTERACCIÓN GEN-AMBIENTE. AVANZANDO HACIA EL FUTURO EN LA INVESTIGACIÓN
DE LA ESQUIZOFRENIA

A. Valiente1; M. Bioque1, 4; B. Cabrera1, 4; M. Bernardo1, 2, 3, 4

1Programa d'Esquizofrènia Clínic. hospital Clínic de Barcelona
2Universitat de Barcelona
3IDIBAPS
4CIBERSAM
avalient@clinic. ub. es

RESUMEN:
Se han relacionado múltiples genes con el riesgo de presentar esquizofrenia pero no se ha podido
evidenciar significación clara para ninguno de ellos. Con el objetivo de estudiar la relación de
trastorno y genes surgen, a nivel europeo, los estudios llamados Genomewide Association Studies
(GWAS). También se han llevado a cabo estudios epidemiológicos que asocian factores ambientales
con el riesgo de presentar esquizofrenia. La edad avanzada paterna, la urbanicidad o el consumo de
cannabis han sido algunos de ellos. La línea de investigación actual ha buscado interrelacionar
genética y epidemiología con el objetivo de poder evidenciar hallazgos más significativos que los
encontrados de manera independiente. Se ha evidenciado una marcada variabilidad en las
respuestas individuales a los factores de riesgo ambiental. Estos hallazgos han conducido al estudio
de "fenotipos de propensión psicométrica a la psicosis" en la población general. Se apunta a que
estos fenotipos podrían corresponder a la representación del riesgo genético para el trastorno
psicótico. Así pues, el interés actual se ha dirigido hacia el estudio de la etiología de la esquizofrenia
centrado en las interacciones gen-ambiente. La intervención directa sobre la genética no es posible,
pero sí sería posible la intervención sobre los factores ambientales implicados en las interacciones
gen-ambiente. A nivel estatal, se está siguiendo la misma línea de investigación focalizando en la
interacción gen-ambiente. Se está llevando a cabo el proyecto "Interacción genotipo-fenotipo y
ambiente. Aplicación a un modelo predictivo en primeros episodios psicóticos", que intentará
identificar interacciones entre factores genéticos y ambientales (que permitan predecir cambios
estructurales cerebrales), determinar la relación entre genes y farmacocinética/farmacodinámica y
con respuesta y efectos secundarios del tratamiento.

Introducción:
En las últimas décadas se ha ido desarrollando un interés creciente en el estudio de genes que se
relacionan con diferentes patologías, pero los intentos de descubrir relaciones directas entre genes y
trastornos psicóticos en ocasiones han sido poco fructíferos, y en algunos casos incluso
decepcionantes 1-6. Se han relacionado múltiples genes con el riesgo de presentar esquizofrenia pero
no se ha podido evidenciar significación clara para ninguno de ellos.
Por otro lado, se han llevado a cabo estudios epidemiológicos que asocian factores ambientales con
el riesgo de presentar esquizofrenia. La edad avanzada paterna, la urbanicidad o el consumo de
cannabis han sido algunos de ellos.
Una nueva línea de trabajo ha buscado interrelacionar genética y epidemiología con el objetivo de
poder evidenciar hallazgos más significativos que los encontrados de manera independiente.
El enfoque actual se dirige a la fusión de los estudios genéticos, llevados a cabo en los últimos años,
llamados Genomewide Association Studies (GWAS) con factores ambientales, como la urbanicidad y
el consumo de cannabis7. Así pues, en Europa se ha creado una red de expertos con el objetivo de
fusionar los estudios genéticos y ambientales para poder establecer nuevas relaciones causales. Esta
red recibe el nombre de European Network of Schizophrenia Networks for the Study of Gene
Environment Interaccions (EU-GEI)8.
En el siguiente artículo se revisa pasado, presente y futuro de las líneas investigadoras más
destacadas en genética y en factores ambientales implicados en el riesgo de aparición de
esquizofrenia.
Genomewide Association Studies: Evolución histórica y hallazgos.
Desde el año 2005 se han llevado a cabo múltiples estudios genéticos conocidos como Genomewide
Association Studies (GWAS), con el objetivo de establecer relaciones causales entre genes y
diversas patologías o trastornos. Éstos estudios han permitido generar potentes evidencias
significativas respecto a diferencias en secuencias comunes de DNA que influencian en la
susceptibilidad genética para más de 40 enfermedades comunes9. Estos hallazgos permiten
relacionar genes candidatos, previamente insospechados, y elaborar nuevas hipótesis
patofisiológicas.
Los primeros reportes GWAS aparecieron para trastornos psiquiátricos, y apenas 50 GWAS han sido
completados o serán reportados pronto para el TDAH, autismo, trastorno bipolar, trastorno
depresivo mayor y esquizofrenia.
Con el objetivo de sintetizar los resultados obtenidos y poder recopilar una base empírica para el
desarrollo de nuevos estudios genéticos en el campo de la psiquiatría, se formó un consorcio
internacional de investigadores en psiquiatría, el Psychiatric GWAS Consortium Coordinating
Committee, que ha realizado una revisión sistemática de la historia y bases empíricas de los
estudios GWAS.
El Psychiatric GWAS Consortium Coordinating Committee10 ha apuntado a que el hecho de no
conocer de manera exhaustiva la patofisiología de los trastornos psiquiátricos dificulta mucho
identificar los genes candidatos a estudio. Muchas hipótesis genéticas se han elaborado basándose
en los efectos de la medicación psiquiátrica (neurotransmisión monoamina) 11, 12. Otra estrategia
alternativa ha sido la localización o posición de determinadas variaciones genéticas relacionadas con
el trastorno, incluyendo los genomewide linkage studies y linkage disequilibrium mapping.
Los genomewide linkage studies fueron factibles en los años 80 realizando mapeado genómico de
cientos de variaciones en secuencias de DNA (llamados marcadores). Los linkage analysis de
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familias con múltiples miembros enfermos explotaban las correlaciones dentro de la familia entre
enfermedad y las secuencias alternativas de los marcadores (llamadas alelos) que están cercanas a
los genes relacionados con la enfermedad. Los linkage studies han permitido descubrir mutaciones
(la mayoría dominantes raras o recesivas) en más de 1600 enfermedades. En los linkage studies
psiquiátricos se examinaban pequeñas muestras con la esperanza de descubrir mecanismos
genéticos simples que proveyeran pistas patofisiológicas. Posteriormente, se han intentado
reproducir estos resultados con muestras mayores, con el objetivo de buscar genes con efectos
menores. Se han obtenido hallazgos estadísticamente significativos pero que han sido difíciles de
replicar, presumiblemente porque el linkage es mucho menos poderoso cuando las variantes de
riesgo tienen menor efecto y hay heterogeneidad en los factores genéticos en las diferentes familias.
Los metaanálisis han apoyado el linkage para algunos trastornos 13-15.
Se han estudiado: polimorfismos de nucleótidos simples (SNPs), raros SNPs (cuya frecuencia es
menor del 1%) y copy number variants (delecciones y duplicaciones de segmentos de DNA de
diferentes tamaños y frecuencias en la población) relacionados con trastornos psiquiátricos. En los
últimos estudios genéticos de esquizofrenia se han encontrado delecciones raras en 1q21. 1, 15q13. 3
16, 17
y la más replicada delección en 22q11 18.
Pero a pesar de todos los esfuerzos realizados para demostrar la relación entre trastornos
psiquiátricos y genética, y específicamente en los trastornos psicóticos, el resultado ha sido poco
fructífero y difícilmente extrapolable.
Sanders et al19 corroboraron la dificultad de establecer relaciones entre genes (SNPs, delecciones o
duplicaciones de segmentos de DNA) y riesgo de presentar esquizofrenia. En su estudio, en una
muestra europea de 1. 870 casos, concluyeron que los genes RGS4, DISC1, DTNBP1, STX7, TAAR6,
PPP3CC, NRG1, DRD2, HTR2A, DAOA, AKT1, CHRNA7, COMT y ARVCF seleccionados a estudio (ya
que eran los que habían presentado más evidencia de significación con el riesgo de esquizofrenia),
no presentaron evidencia de asociación en ningún caso, tanto a nivel de de estudios generales como
simples.
A continuación en la siguiente tabla se recoge una tabla de resumen de los hallazgos más
significativos en el campo de la genético y esquizofrenia 20.

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tabla 1. Genes de susceptibilidad a la esquizofrenia
gen candidato

Localización
cromosómica

Función biológica

DISC1/2 (disrupted in
schizophrenia 1y 2)

1q42. 1

Desarrollo neuronal

COMT (Catechol-Omethyltransferase)
PRODH (proline
dehydrogenase)

22q11. 21

NRG1 (neuregulin 1)

8p12

DTNBP1 (dystrobrevin-binding
protein 1)
DAO (D-amino-acid oxidase)

6p22. 3

DAOA (D-amino acid oxidase
activator)

13q34

RGS4 (regulator of G-protein
signaling 4)

1q23. 3

DRD1 (dopamine receptor D1)
DRD2 (dopamine receptor D2)
DRD3 (dopamine receptor D3)
TH (tyrosine hydroxylase)

5q35. 1
11q22-23
3q13. 3
11p15. 5

SLC6A3 (solute carrier family
6 member 3)
5-HTR2A (5hydroxytryptamine receptor
2A)
5-HTR2C (5hydroxytryptamine receptor
2C)
TPH1 (tryptophan hydroxylase
1)

5p15. 3

Degradación de catecolaminas
neurotransmisión dopaminérgica
Catabolismo de la prolina
Neurotransmisión
glutamatérgica
Estimulación del receptor erbB4
Expresión del receptor NMDA
Neurotransmisión
glutamatérgica
Neurotransmisión
glutamatérgica
Oxidación de la D-serina
Neurotransmisión
glutamatérgica
Activación de la DAO
Neurotransmisión
glutamatérgica
Regulador negativo de los
receptores acoplados a proteína
G
Neurotransmisión
dopaminérgica, serotonérgica y
glutamatérgica
receptores de la dopamina
neurotransmisión dopaminérgica
neurotransmisión dopaminérgica
Síntesis de dopamina
neurotransmisión dopaminérgica
Transportador de la dopamina
neurotransmisión dopaminérgica
receptores de la serotonina
neurotransmisión serotonérgica

22q11. 21

12q24

13q14-q21

Xq24

receptores de la serotonina
neurotransmisión serotonérgica

11p15. 3-p14

Síntesis de serotonina
neurotransmisión serotonérgica

SLC6A4 (solute carrier family
6 member 4)
GRM3 (glutamate receptor
metabotropic 3)

17q11. 1-q12

SLC1A3 (solute carrier family
1 member 3)

15p13

Transportador de la serotonina
neurotransmisión serotonérgica
Receptor de glutamato
Neurotransmisión
glutamatérgica
Transportador de glutamato
Neurotransmisión
glutamatérgica

7q21. 1-q21. 2

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MAOA (monoamine oxidase A)

Xp11. 3

MAOB (monoamine oxidase B)

Xp11. 23

NOTCH4 (notch homolog 4
Drosophila])
APOE (apolipoprotein E

6p21. 3

AKT1 (V-akt murine thymoma
viral oncogene homolog 1)

14. p32. 32

19q13. 2

Degradación de dopamina y
serotonina
neurotransmisión dopaminérgica
y serotonérgica
Diferenciación celular
hipótesis del neurodesarrollo
Catabolismo de las lipoproteínas
hipótesis de la
neurodegeneración
Proteína cinasa B
Transmisión sináptica y
plasticidad neuronal

Relación entre epidemiología y genética. modelo gen-ambiente.

Paralelamente se han realizado numerosos estudios en el campo de la epidemiología para demostrar
la relación entre trastornos psicóticos y factores ambientales. La investigación epidemiológica ha
descubierto elevados índices de esquizofrenia en grandes ciudades, poblaciones inmigrantes,
individuos con trauma y consumidores de cannabis, que parecen ser el resultado de exposiciones
ambientales subyacentes.
Debido a estos hallazgos se ha ido modificando el enfoque de la investigación incluyendo la
colaboración multidisciplinar y, de ese modo, epidemiólogos y genetistas han ido integrando
gradualmente sus campos respectivos de investigación en una nueva disciplina llamada
epidemiología genética10. Dentro de la epidemiología genética, el término ecogenética se refiere
al estudio de relaciones específicas gen-ambiente21.
La hipótesis de interacción gen-ambiente se ha ido modificando respecto a los primeros estudios
realizados. Inicialmente se trabajó con un modelo gen-fenotipo donde se consideraba el papel
causal de genes y de ambiente independientemente, pero los resultados no fueron demasiado
prometedores, así se ha ido modificando el concepto progresivamente hacia un modelo genotipoambiente, que considera una participación sinérgica entre los dos elementos como causante de
psicosis, donde el efecto de uno es condicionado por el otro10.
Se han descrito una serie de exposiciones ambientales que se asocian con los trastornos psicóticos,
para las cuales se ha propuesto un mecanismo de interacción gen-ambiente. Los factores que han
demostrado una evidencia más sólida de asociación con la esquizofrenia y los trastornos psicóticos
relacionados son la edad paterna avanzada, migración, residir en zona urbana y consumo de
cannabis, éstos dos últimos particularmente en el caso de exposición durante el proceso del
desarrollo.
A continuación incluimos la siguiente figura extraída recientemente de la revista Lancet, que ilustra
la hipótesis propuesta por Jim van Os y su equipo22 respecto a la relación genotipo-ambiente en los
trastornos psicóticos.

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Respecto a la interacción gen-ambiente es importante considerar otros aspectos destacados. Jim
van Os et al han profundizado mucho respecto a este tema. En una revisión reciente23 que
realizaron en 2008, ellos apuntan a la existencia de una correlación gen-ambiente, que puede
actuar como factor de confusión respecto a la interacción gen-ambiente, a tener en cuenta en los
estudios gen-ambiente. Esta correlación gen-ambiente se deriva de diferencias en el genotipo
individual que pueden conducir a diferentes exposiciones ambientales. Ellos describen que esta
correlación se produce de tres maneras: correlaciones pasivas gen-ambiente, refiriéndose a
influencias ambientales vinculadas a efectos genéticos externos a la persona, correlaciones
activas gen-ambiente (selección de ambientes específicos o "niche picking") y correlaciones
evocadoras gen-ambiente, que surgen como resultado de factores genéticos propios del
individuo24. Para entender mejor en que consiste esta correlación, ejemplifiquemos con un sujeto
que tiene preferencia por un tipo de actividades en concreto, como pueden ser las deportivas
(correlación pasiva gen-ambiente). Esto condiciona que la propia persona seleccione un ambiente
determinado (correlación activa gen-ambiente). La respuesta del sujeto a dicho ambiente será
diferente a la de otro sujeto a ese mismo ambiente, correspondiendo esta última a una correlación
evocadora gen-ambiente.
Es importante controlar este factor de confusión en los estudios a través de asignación randomizada
de los individuos a la condición de exposición o no-exposición.
Algunos estudios25-28 han encontrado evidencia que el ambiente urbano puede influir en el inicio del
trastorno psicótico en individuos con riesgo genético, afirmación que iría a favor de la evidencia genambiente. Una explicación alternativa seria que la responsabilidad genética en la esquizofrenia
incrementa la probabilidad de trasladarse a la ciudad, pudiendo corresponder así a una correlación
gen-ambiente y no a una interacción gen-ambiente. Esto último parece poco probable, dado que el
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efecto de la urbanicidad en la esquizofrenia se limita al periodo de la infancia y adolescencia29, época
durante la cual los niños no tienen influencia para hacer que su familia se traslade a la gran ciudad.
Dos estudios de gemelos en Australia y Holanda respecto a urbanicidad apoyan la interacción genambiente30, 31, pero el estudio australiano mostró más influencia de factores genéticos en la
movilidad a la ciudad que el estudio holandés. Estos estudios concluyeron que existen
probablemente pocas características humanas que se escapen de la influencia genética, incluyendo
entre ellas la movilidad a una zona urbana. Sin embargo, en el adulto joven, los factores
ambientales pueden influenciar más que los genéticos, a la exposición al riesgo ambiental que
representa el ámbito urbano32, haciendo poco probable la correlación gen-ambiente.
Se ha evidenciado que el impacto ambiental en el individuo específicamente durante su infancia
incrementa el riesgo de presentar psicopatología. Este impacto ambiental incluye los efectos del
ambiente en el desarrollo funcional de los circuitos cerebrales adultos, en la función
neurotransmisora y neuroendocrina, en los patrones de interacciones interpersonales que pueden
determinar riesgo para futura psicopatología, y en el procesado cognitivo y afectivo. Existen muchas
hipótesis por demostrar10 al respecto en un futuro próximo.
Debido a la existencia de importantes variaciones geográficas, temporales, étnicas y de otras
variables demográficas se ha apuntado que los factores ambientales juegan un papel importante en
la incidencia de esquizofrenia 33, 34. Existe una marcada variabilidad en las respuestas individuales a
los factores de riesgo ambiental, desde una vulnerabilidad obvia a una resiliencia extrema. Esta
heterogeneidad se ha estudiado en muchos estudios gen-ambiente, donde se han usado medidas
indirectas del riesgo genético, que permiten un estudio de interacciones gen-gen.
Se han llevado a cabo estudios familiares de gemelos e hijos adoptivos que proveen una fuerte pero
inespecífica evidencia del papel de factores genéticos y ambientales en la etiología de la
esquizofrenia35. Ambos tipos de estudios han demostrado una heredabilidad de moderada a elevada
para la esquizofrenia, pero incluso para gemelos monocigotos muestran sólo un 50% de
concordancia, subrayando la probabilidad de la influencia ambiental y el sinergismo gen-ambiente
para producir síntomas psicóticos y trastorno7.
Cartel et al36 realizaron un estudio longitudinal de seguimiento durante 25 años donde compararon
212 hijos de mujeres con esquizofrenia con 99 hijos de familias controles, identificando pocos casos
de psicosis en aquellas familias sin historia de esquizofrenia, pero en aquellas familias con historia
familiar de psicosis se evidenció un fuerte efecto ambiental. Tienari et al37 obtuvieron resultados
concordantes con los anteriores. Ellos compararon 145 hijos adoptivos de madres con historia de
psicosis con 158 controles sanos, midiendo factores ambientales y obteniendo fuerte efecto para
aquellos con predisposición biológica (OR 10), que estaban ausentes en aquellos con bajo riesgo
genético (OR 1).
Estos hallazgos han conducido al estudio de "fenotipos de propensión psicométrica a la psicosis"38 en
la población general, realizándose mediciones de su expresión subclínica. Se apunta que estos
fenotipos podrían corresponder a la representación del riesgo genético para el trastorno psicótico. Se
sugiere que podrían ser usados como una representación del factor "gen" en los estudios genambiente.
Algunos autores han avalado esta hipótesis. Vollema et al39 reportaron que puntuaciones en la
dimensión positiva del cuestionario autoadministrado de esquizotípia en familiares de pacientes con
trastorno psicótico correspondía a riesgo genético de psicosis. También Fanous et al40 demostraron
que la entrevista basada en síntomas positivos y negativos en esquizofrenia predecía su equivalencia
en dimensiones sintomáticas subclínicas en familiares sin diagnóstico de psicosis, implicando un
continuum etiológico entre los fenotipos psicóticos clínicos y subclínicos.
Un mayor índice de trastornos psicóticos en niños y adolescentes que crecen en un ambiente urbano
han sido ampliamente replicado41. La urbanicidad es un representante de los factores ambientales
que puede contribuir a aumentar en un 20-30% la incidencia de trastornos psicóticos en algunos
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paises42.
Por esta razón la urbanicidad es un factor interesante a estudiar en el contexto de los estudios genambiente.
Cuatro estudios en Holanda, Alemania, Israel y Dinamarca han intentado examinar las interacciones
gen-ambiente usando diseños epidemiológicos y medidas indirectas de riesgo genético25-28. Todos
los estudios encuentran evidencia para la interacción gen-urbanicidad.
El estudio danés, que analizaba efectos epigenéticos como la urbanicidad y educación, demostró que
el aumento de riesgo asociado a urbanicidad del hermano mayor conllevaba a un aumento del riesgo
de esquizofrenia en los siguientes hermanos, quienes habían nacido posteriormente en zonas
rurales43. Esta evidencia es compatible con la transmisión de una epimutación de la línea germinal
asociada con la exposición urbana.
Respecto a la inmigración como factor de riesgo ambiental para el desarrollo de psicosis, algunos
estudios gen-ambiente demuestran un elevado riesgo de psicosis en inmigrantes caribeños del Reino
Unido comparado con la población general44. Además estudios de familias afrocaribeñas del Reino
Unido han demostrado un elevado riesgo de esquizofrenia en los hermanos jóvenes de pacientes
afrocaribeños (15, 9% comparado con un 1, 8% en hermanos de pacientes caucásicos), mientras que
los índices de esquizofrenia en pacientes afrocaribeños y caucásicos son similares (8, 4 y 8, 9%,
respectivamente)45.
Aspectos prácticos en la elaboración de estudios gen-ambiente.
El tamaño muestral de los estudios gen-ambiente variará en función del diseño utilizado. En estudios
caso-control se requerirán muestras muy grandes ya que el efecto genético esperado es pequeño.
En estudios de cohortes prospectivas se requerirán también muestras grandes cuando el factor de
riesgo ambiental y/o trastorno a medir ocurra a baja frecuencia.
Pero muestras grandes pueden ser reducidas, con el objetivo de reducir costes, realizando
mediciones de alta calidad de factores de riesgo ambientales, especialmente cuando estas medidas
se repiten con el tiempo46. Otros método para reducir el tamaño muestral puede ser a través de la
selección de grupos de exposición extrema47.
Para vislumbrar los recorridos comunes entre genes y ambiente en el sinergismo biológico, se han
propuesto un amplio rango de enfoques utilizando fenotipos intermedios (o endofenotipos). Algunos
han focalizado en fenotipos de sistemas neurales48-50, cognición51-55, neuroanatomia56-58, atribución
de saliencia59, 60, respuesta al tratamiento61, medidas de curso y evolución62, expresión psicosis
subclínica63-65, síntomas neurológicos66 y fenotipos cerebrales dinámicos en grupos de inicio
precoz67.
Así pues, el interés actual se ha dirigido hacia el estudio de la etiología de la esquizofrenia centrado
en las interacciones gen-ambiente. La intervención directa sobre la genética no es posible, pero sí
que seria posible la intervención sobre los factores ambientales implicados en las interacciones genambiente que favorecen la aparición de los trastornos psicóticos.
Con el objetivo de introducir la prevención y tratamiento de los trastornos psicóticos de manera
precoz, en Europa se ha creado la European Network of Schizophrenia Networks for the Study of
Gene Environment Interaccions (EU-GEI)8. Esta red intenta estudiar el desarrollo, severidad y curso
de la esquizofrenia con el fin de identificar determinantes y sus interacciones que permitan indagar y
conocer más profundamente las interacciones gen-ambiente.
A nivel estatal se está siguiendo la misma línea de investigación focalizando en la interacción genambiente. Actualmente está en marcha uno de los proyectos de mayor envergadura nacional (PEPs:
interacción genotipo-fenotipo y ambiente. Aplicación a un modelo predictivo en primeros episodios
psicóticos), financiado por el Instituto Carlos III a través del Fondo de investigación sanitaria. Se
trata de un estudio coordinado caso-control multicéntrico prospectivo con un seguimiento a 2 años
que incluirá una muestra de 300 pacientes y 300 controles de 7-35 años, con el objetivo de analizar
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perfiles genotípicos implicados en la neurotransmisión, interrelacionar perfiles neuropsicológicos con
diferentes variables clínicas, diagnósticas, de funcionamiento global y genéticas. También intentará
identificar interacciones entre factores genéticos y ambientales que permitan predecir cambios
estructurales y volúmenes cerebrales en los 2 primeros años desde el inicio del trastorno psicótico,
determinar relación entre genes y farmacocinética/farmacodinámica y con respuesta y efectos
secundarios del tratamiento.
Este estudio puede implicar un gran avance en la elaboración de modelos predictivos de
funcionalismo con genes, que ayuden a la identificación y tratamiento precoz de la patología.
Además la inclusión de pacientes jóvenes, al inicio del trastorno psicótico, puede permitir el estudio
del inicio del trastorno sin que se vea afectado en exceso por variables de confusión, como el tiempo
de evolución o los efectos de la medicación antipsicótica. Por último, la inclusión de pacientes en
edad infantil puede permitir el estudio del patrón de inicio precoz y su relación con factores de
riesgo de esta patología cuando la aparición es muy temprana.
A continuación adjunto dos ilustraciones. La primera refleja los diferentes factores ambientales que
están implicados en la etiopatogenia de la esquizofrenia68 y como actúan a diferentes niveles. La
segunda nos ilustra, de manera detallada, los objetivos del PEPs y los módulos involucrados en dicho
estudio69.

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Conclusiones.
La evidencia actual nos demuestra que las exposiciones ambientales impactan en el riesgo para
presentar trastorno psicótico, participando de manera sinérgica con los factores genéticos. Los
efectos de los genes y el ambiente por separado son pequeños o inexistentes23.

El enfoque gen-ambiente implica un descubrimiento para la genética. La estratificación de las
muestras en función de la exposición al riesgo ambiental ayuda a identificar tanto nuevos genes
susceptibles a estudio como a conocer mejor la transición a trastorno psicótico. A su vez, esto
permitirá reducir el tamaño muestral requerido en los estudios de genética molecular23.

The European Network of Schizophrenia Networks for the Study of Gen-Environtment Interactions
(EU-GEI)7 ha sugerido la importancia de un trabajo multidisciplinar, de disciplinas que hasta hace
poco tiempo trabajaban de manera individual pero que se hace imprescindible para el estudio de las
interacciones gen-ambiente.
Se debería motivar a epidemiólogos a que incorporaran mas medidas fisiológicas en sus estudios y
que se dirigieran hacia modelos de interacción de las dos vías, incluyendo genes y ambiente, así
como interacciones gen-gen y ambiente-ambiente8.
Se requerirá elaborar estudios futuros que profundicen en la naturaleza de los factores ambientales
(exposición urbana, mecanismos psicológicos y neurobiológicos de la exposición ambiental) para
desarrollar hipótesis racionales que permitan explicar la interacción gen-ambiente, la naturaleza de
la variación genética y el mecanismo de las interacciones gen-ambiente23.
Agradecimientos: Con el soporte del Comisionado para Universidades y Desarrollo de DIUE de la
Generalitat de Cataluña. (2009SGR1295)

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