Morbilidad cardiovascular en pacientes con trastornos de ansiedad. Papel de los mediadores de la inflamación.

Morbilidad cardiovascular en pacientes con trastornos de ansiedad. Papel de los mediadores de la inflamación.

(Cardiovascular morbidity in anxiety disorders. The role of the inflamation mediators. )

María Isabel Bolado*; Andrés Herrán*; Maria Teresa Garcia-Unzueta**; Deirdre Sierra-Biddle*; Ana Ayestarán*; María Carrera*; José Antonio Amado-Señaris**.

Programa de Trastornos de Angustia.
Servicios de Psiquiatría* y Endocrinología**.
Hospital Universitario Marqués de Valdecilla.
Universidad de Cantabria
Santander.

PALABRAS CLAVE: trastorno de angustia, Trastornos de ansiedad, Selectina e, Homocisteina, Factor von Willebrand.

(KEYWORDS: Panic disorder, Anxiety disorders, Cardiovascular risk, Cholesterol, E-selectine, Homocysteine, Von Willebrand factor)

[5/2/2003]


Resumen

En estudios epidemiológicos se ha demostrado una mortalidad aumentada en pacientes con trastorno de angustia a expensas de causas cardiovasculares. Por otro lado, recientes investigaciones nos acercan a la fisiopatología de algunos trastornos mentales. De hecho, es el fenómeno inflamatorio el más compatible con los síntomas de la depresión y la ansiedad. Concretamente, en lo que respecta a los trastornos de ansiedad las reacciones desproporcionadas al stress que, de forma crónica y repetitiva sufren estos pacientes supondrían, la activación de una serie de proteínas APP (acute phase proteins) implicadas entre otros en el desarrollo de estados de hipercoagulabilidad y de afectación de la pared arterial. De estas informaciones podría inferirse la existencia de un mayor riesgo de padecer una enfermedad cardiovascular en estos pacientes. El presente trabajo pretende relacionar ambos trastornos a través de la determinación de una serie de marcadores clásicos y también de "nueva generación"de factores de riesgo cardiovascular planteando la posibilidad de que el tratamiento del trastorno psíquico determine una reducción del riesgo de esta mortalidad por dicha causa.

Abstract

Some epidemiologic studies have shown an increased mortality in patients with panic disorder, attributable to cardiovascular diseases. On the other hand, recent research has increased our understanding of the pathophysiology of some mental disorders, and according to some studies, the inflammation process may be implicated in depression, anxiety, and related disorders. In patients suffering from anxiety disorders, a repetitive and disproportionate stress reaction could activate the so-called acute phase proteins. These proteins are frequently implicated in coagulation process and in the damage of arterial walls. These facts could imply an increased cardiovascular risk in patients with anxiety disorders, and then, treatment of these disorders could improve the cardiovascular risk of the patients. This study tries to assess both classic and new cardiovascular risk factors to increase our understanding of the pathogenesis of panic disorder and of the cardiovascular risk in this disorder.

Introducción

En diversos estudios epidemiológicos se ha demostrado una mortalidad aumentada en pacientes con trastorno de angustia a expensas de causas cardiovasculares (Weissman et al, 1990; Grasbeck et al, 1996; Fleet et al, 1998; Coryell, 1998), y es posible que el tratamiento del trastorno de pánico determine una reducción del riesgo de esta mortalidad cardiovascular (Middleton et al, 1995). Estos hallazgos epidemiológicos han motivado la búsqueda de los factores implicados, y además de la debatida frecuencia aumentada de tasa incrementada de suicidio en estos pacientes, se ha sugerido con cada vez más fuerza que la morbimortalidad debida a causas cardiovasculares está aumentada en pacientes con trastornos de ansiedad; y en especial en pacientes que presentan crisis de angustia (Fleet & Beitman, 1998). De hecho, la asociación entre este trastorno y patología cardiaca, aparece de horma intuitiva cuando consideramos la asociación que se presenta entre el “estrés psicológico” considerado de forma amplia y la patología cardiaca y han hecho aparecer la preocupación en colectivos de pacientes afectos de este trastorno. Sin embargo, el hecho de que en el TA, la ansiedad se presente de forma paroxística, y no de forma continua, hace que la relación entre las causas cardiovasculares y los dimensiones observadas en estudios clásicos sobre este tema (ansiedad basal, estrés laboral, “ansiedad fóbica”, etc. ) puedan no ser los mismos que las presentadas en pacientes con TA.

Las posibles causas que se han implicado en la elevada mortalidad cardiovascular en los pacientes con TA, pueden ser agrupadas en tres tipos de alteraciones:

. El papel del Sistema nervioso Autónomo. En este sentido ha habido estudios sobre la variabilidad en la frecuencia cardiaca disminuida (Reddy y cols, 1997).
. Factores “mecánicos” relacionados con la respuesta hemodinámica (presión arterial, vasoconstricción, etc) (Sherwood y cols, 1999).
. Relacionados con factores de riesgo cardiovascular, como activación de la respuesta plaquetaria, y factores bioquímicos de riego cardiovascular.

Es interesante destacar que gran parte de estos mediadores de riesgo cardiovascular se comportan, además de cómo factores de riesgo cardiovascular, como reactantes de fase aguda. La reacción de fase aguda o respuesta de estrés o reacción de alarma denomina la respuesta inespecífica del organismo ante cualquier demanda de cambio y se inicia con la liberación del la hormona liberadora de corticotropina hipotalámica.

Además de los factores de riesgo cardiovascular clásicos (colesterol, hipertensión, hábito tabáquico), la “nueva generación” de factores de riesgo incluye otra serie de parámetros de los que comentaremos brevemente los aspectos más importantes (Wu, 1999).

. La homocisteina es un aminoácido con un grupo sulfuro producida durante el catabolismo de la metionina, un aminoácido esencial. Diferentes datos epidemiológicos han demostrado que los individuos con niveles elevados de homocisteina plasmática tienen un incremento de riesgo cardiovascular (Christen, 2000).

. El factor von Willebrand –FvW- es una proteína heteropolimérica que se sintetiza exclusivamente en megacariocitos y células endoteliales. Numerosos estudios han demostrado elevación de los niveles plasmáticos de vWf en diferentes procesos que cursan con “disfunción endotelial”, y una fuerte asociación del vWf con procesos de trombogénesis o aterogénesis. En algunas ocasiones la interpretación de los niveles elevados de vWf es complicada debido a que dicho factor presenta las características de un reactante de fase aguda (Lip y Blann, 1997).

. Las selectinas son un grupo de glucoproteínas transmembrana que reconocen carbohidratos, especialmente las estructuras que contienen sialil-Lewis (un carbohidrato específico de la superficie celular mieloide). Las selectinas tienen un papel fundamental en el reconocimiento inicial de los leucocitos y plaquetas por el endotelio. La Selectina-E se produce exclusivamente en el endotelio tras activación por citocinas (Gearing y Newman, 1993).

. La Enzima Conversora de la Angiotensina (ECA). Es una enzima producida por las células endoteliales y las células del sístema retículo-endotelial, que convierte la angiotensina I en angiotensina II. Aparte de su función vasoconstrictora, la angiotensina posee propiedades protrombóticas, proinflamatorias y proaterogénicas ya que facilita las interacciones leucocito-endoteliales e incrementa la génesis de citocinas.

Parte de los objetivos del Protocolo se centran en el estudio de algunos de los factores de riesgo cardiovascular en pacientes con TA de comienzo reciente y analizar su evolución en el tiempo en respuesta al tratamiento. El objetivo de la presente comunicación es exponer algunos resultados preliminares de la fase transversal. En concreto, analizamos los niveles de colesterol, enzima convertidora de angiotensina, homocisteína, el Factor von Willebrand y la Selectina E.

Metodología

Pacientes

La muestra fue extraída del “Programa de tratamiento de Pacientes con trastorno de Angustia”. Este es un protocolo que incluye a pacientes con TA que no han recibido previamente tratamiento psicológico ni farmacológico.

Los Criterios de inclusión comprenden: i) Pacientes con diagnóstico principal de trastorno de Angustia con o sin agorafobia. ii) Que no hayan recibido tratamiento previo para el trastorno (p. ej. fármacos eficaces a dosis suficientes durante el tiempo necesario -2 meses previos-), iii) Pertenecientes al área de influencia de las Unidades de Salud Mental de Santander y iv) Edad mayor a 18 años.
Los criterios de exclusión incluyen: i) comorbilidad relevante, ii) retraso mental y analfabetismo, iii) embarazo, iv) Falta reiterada de cumplimiento terapéutico y iv) Consumo de drogas, procesos infecciosos o inflamatorios, o enfermedades que afecten a los sistemas inmunológico, endocrino o metabólico.

Controles sanos

Se incluyeron sujetos sanos, sin patología psiquiátrica presente o pasada (valorados mediante la entrevista MINI), de similar edad sexo, edad e índice de masa corporal que los pacientes.

Variables de estudio psiquiátricas

Los criterios de trastorno de Angustia (DSM-IV) se diagnosticaron mediante la entrevista estructurada Mini International Neuropsychiatric Interview -MINI- (Sheehan et al, 1999). Tras la confirmación del diagnóstico se administraron, entre otros, los siguientes instrumentos: cuestionario de depresión de Beck (Beck, 1961), el cuestionario de ansiedad estado-rasgo de Spielberger –STAI- (Spielberger et al, 1970), la escala de Gravedad del trastorno de pánico (Shear et al, 1997), e Impresión Clínica Global (Guy, 1976).

Determinaciones de laboratorio

Se tomaron determinaciones analíticas en ayunas mediante punción venocubital entre las 8:00 y 9:00 horas. a. m. Se determinaron cholesterol total, y HDL-cholesterol mediante un autoanalizador ADVIA 1650 de Bayer Diagnostics (Bayer Corporation, Tarrytown, NY, USA), usando reactivos Bayer. El colesterol LDL se calculó mediante la formula de Friedewald. La Lipoproteína a se determinó mediante inmunonefelometría (Behring), la Enzima Convertidora de Angiotensina –ECA- de forma automatizada en un Hitachi 704 y la Homocisteína mediante HPLC. La selectina E se determinó mediante ELISA con un kit comercial de Bender (Bender Medsystems, Vienna, Austria) y los niveles plasmáticos de FvW se determinaron mediante enzimoinmunoensayo con un kit comercial (ASSERACHROM).

Resultados y Discusión

Las características de la muestra se reflejan en la tabla 1. Tras aplicar los criterios de exclusión quedaron 50 pacientes sin tratamiento previo ni actual y sin patologías médicas o consumo de sustancias que puedan alterar las determinaciones analíticas. Los 32 controles sanos no difieren ni en edad, sexo, ni en índice de masa corporal de los pacientes.
Con 31 años de edad media, dos tercios de la muestra estaban formados por mujeres y la edad media de inicio del trastornos era de 29 años.

Tabla 1. Características de la muestra

Los valores de los factores bioquímicos de riesgo cardiovascular analizados se muestran en la tabla 2. No se aprecian diferencias significativas en pacientes y controles en los parámetros estudiados excepto en el caso de colesterol total, LDL colesterol y homocisteína, aún sin controlar por el efecto de comparaciones múltiples.

Por otra parte, en las determinaciones con diferencias significativas (colesterol total, LDL colesterol y homocisteína) las diferencias son en el sentido contrario al previsible: Los pacientes con trastorno de angustia presentan valores más bajos de colesterol y de homocisteína, cuando, si esperáramos encontrar un riesgo cardiovascular incrementado en los pacientes, los resultados tendrían que haber arrojado cifras mayores que en los controles sanos.

Tabla 2. Factores bioquímicos de riesgo cardiovascular en pacientes y controles sanos

Un escaso número de estudios han analizado los niveles de colesterol sérico en pacientes con TA (ver p. ej. Peter et al, 2002) y por lo general, se han encontrado niveles elevados. Los resultados de estos estudios no son comparables al presente trabajo por tratarse de pacientes en diferentes momentos de la evolución de la enfermedad y estar medicados. Además, hay que tener en cuenta que los pacientes estudiados aquí, con un tiempo medio de evolución de enfermedad de prácticamente tan sólo 1 año, pueden desarrollar a lo largo del seguimiento elevaciones de los lípidos plasmáticos como resultado del curso de la enfermedad o sus complicaciones (p. ej. , aumento de consumo de tabaco o alcohol, etc. ).

Los restantes factores de riesgo cardiovascular analizados no han sido estudiados previamente en el TA, y aunque la muestra actual es pequeña, estos resultados preliminares no apuntan hacia un papel en el aumento de morbi-mortalidad cardiovascular encontrada en esta enfermedad.

Conclusiones

Los factores bioquímicos de riesgo cardiovascular no se encuentran elevados en pacientes con trastorno de angustia en las fases iniciales de la enfermedad.

Agradecimientos

Este estudio ha sido posible gracias a una Beca de Investigación de la Fundación Marqués de Valdecilla (A/24/01).

Bibliografía

Beck AT, Ward CH, Mendelson M, Mock J, Erbaugh J. An inventory for measuring depression. archives of general psychiatry 1961; 4: 561-571.

Christen WG, Ajani UA, Glynn RJ, Hennekens CH. Blood levels of homocysteine and increased risks of cardiovascular disease. Archives Internal Medicine 2000; 160: 422-434.

Coryell W. Panic disorder and mortality. Psychiatr Clin North Am 1988 Jun; 11(2):433-40

Fleet RP, Beitman BD. Cardiovascular death from panic disorder and panic-like anxiety: a critical review of the literature. J Psychosom Res 1998; 44: 71-80.

Fleet RP, Beitman BD. Cardiovascular death from panic disorder and panic-like anxiety: a critical review of the literature. J Psychosom Res 1998 Jan; 44(1):71-80

Gearing AJH, Newman W. Circulating adhesion molecules in disease. Immunol Today 1993; 14: 506-512.

Grasbeck A, Rorsman B, Hagnell O, Isberg PE. Mortality of anxiety syndromes in a normal population. The Lundby Study. Neuropsychobiology. 1996; 33: 118-126.

Guy W, ed (1976): ECDEU Assessment Manual for psychopharmacology, Revised. Rockville, Md: National Institute of Mental Health. Dept of Health, Education, and Welfare publication (ADM) 76-338.

Lip GYH, Blann A. von Willebrand factor: a marker of endothelial dysfunction in vascular disorders? Cardiovasc Res 1997; 34: 255-265.

Peter H, Hand I, Hohagen F, Koenig A, Mindermann O, Oeder F, Wittich M. Serum Cholesterol Level Comparison: Control Subjects, Anxiety Disorder Patients, and Obsessive–Compulsive Disorder Patients. Can J Psychiatry 2002; 47: 557–561.

Reddy MN, Sobolewski E, Igel G, Gupta S, Prasad AS, Jampala VC, Kay J, Yeragani VK. Analysis of 24-hour ECG in patients with panic disorder. Neuropsychobiology. 1997; 35(4):175-177.

Shear MK, Brown TA, Barlow DH, Money R, Sholomskas DE, Woods SW, Gorman JM, Papp LA. Multicenter collaborative panic disorder severity scale. Am J Psychiatry 1997; 154: 1571-1575.

Sheehan D, Janavs J, Baker R, Harnett-Sheehan K, Knapp E, Sheehan M, et al. (1999) The Mini International Neuropsychiatric Interview (MINI). J Clin Psychiatry 60 (suppl 18): 39-62.

Sherwood A, Johnson K, Blumenthal JA, Hinderlitter AI Endothelial Function and Hemodynamic Responses During Mental Stress Psychosomatic Medicine 61:365–370 (1999).

Spielberger CD, Gorsuch RL, Lushene RE. Manual to the state-trait inventory. Palo Alto: Consulting Psychologists Press, 1970.

Weissman MM, Markowitz JS, Ouellette R, Greenwald S, Kahn JP. Panic disorder and cardiovascular/cerebrovascular problems: results from a community survey. Am J Psychiatry. 1990 Nov; 147(11):1504-8.

Wu LL. Review of risk factors for cardiovascular diseases. Ann Clin Lab Sci 1999; 29: 127-313.