Estudio de la sinapsis dopaminérgica estriatal con SPECT y 123I-IBZM en pacientes esquizofrénicos tratados con diferentes antipsicóticos.

Estudio de la sinapsis dopaminérgica estriatal con SPECT y 123I-IBZM en pacientes esquizofrénicos tratados con diferentes antipsicóticos.

Mateos JJ*; Lomeña F*; Parellada E**; Catafau AM***; Font M**; Fernández-Egea E**; Bernardo M**.

* Servicio de Medicina Nuclear, hospital Clínic de Barcelona (España)
**Institut Clínic de Psiquiatria i Psicologia, hospital Clínic de Barcelona (España).
***GSK Centre for Imaging in Psychiatry, Exploratory Clinical Medicine. CPDM-Psychiatry CEDD, Barcelona (España)

PALABRAS CLAVE: SPECT, esquizofrenia, Dopamina, antipsicóticos.

[25/2/2003]


Resumen

Objetivo: Comparar in vivo, mediante 123I-IBZM-SPECT, el grado de ocupación estriatal inducido por olanzapina y haloperidol, en pacientes esquizofrénicos. Relacionar esta ocupación con la eficacia clínica y con la aparición de EPS. Determinar si hay diferencias entre sexos, o en el grado de captación entre los pacientes tratados / no tratados.

Material y Método: Se estudiaron 28 pacientes con brote psicótico agudo (18V /10H) con una edad media de 28±8 años. Doce eran esquizofrénicos "naive" y 16 eran esquizofrénicos que habían dejado la medicación tras una media de 3, 5 años de tratamiento. A todos se les realizó un estudio con 123I-IBZM (185 MBq) en situación basal y a las 4 semanas de tratamiento. El tratamiento fue aleatorizado, dando haloperidol (n=14) u olanzapina (n=14).

Resultados: El grado de bloqueo D2 fue superior en los pacientes que tomaban haloperidol respecto los que tomaban olanzapina. No se encontraron diferencias entre grupos con respecto a la respuesta terapéutica, aunque hubo un mayor grado de EPS en los tratados con haloperidol. Tampoco se encontraron diferencias en el grado de captación de 123I-IBZM, con respecto a la edad, el sexo, la duración de la enfermedad, o las puntuaciones de las diferentes escalas neuropsicológicas. No se observó lateralidad en la captación estriatal.

Conclusión: El mayor grado de bloqueo D2 por parte de haloperidol no mejora la respuesta terapéutica, si no que parece tener relación con una mayor incidencia de EPS. No se encontraron diferencias ni entre sexos, ni entre pacientes tratados/no tratados.

Introducción

Los avances en la investigación del cerebro se han sucedido a un ritmo rápido y creciente en los últimos 20 años y actualmente nos encontramos en un punto en el que la neurociencia puede considerarse como el fundamento biomédico de la psiquiatría. La comprensión de la organización y funcionamiento del cerebro ha hecho posible analizar la conducta a nivel molecular, y de esta manera se conoce, al menos en parte, que tipo de receptores y neurotransmisores están alterados en las diferentes patologías psiquiátricas. Parte de estos adelantos se han producido gracias a las mejoras tecnológicas que se han realizado en el campo de la neuroimagen. Así técnicas como el SPECT y la PET, que nos aportan una imagen funcional del cerebro (perfusión, metabolismo, neurotransmisión cerebral), y la TC y RMN que nos facilitan una excelente imagen anatómica, han permitido conocer de forma visual alguno de los secretos que hasta ahora permanecían ocultos al entendimiento humano.

Nuestro grupo está trabajando desde hace más de 10 años en la neuroimagen con SPECT de la esquizofrenia. Se ha estudiado la situación de los receptores D2 post-sinápticos con 123I-IBZM y en la actualidad se está ampliando el campo de estudio a la presinapsis dopaminérgica estriatal, transportador de la dopamina, mediante la utilización de 123I-Ioflupano (DaTSCAN®)

Los objetivos de este trabajo son; 1º comparar in vivo mediante 123I-IBZM-SPECT, el grado de ocupación D2 estriatal que producen la olanzapina y el haloperidol en pacientes esquizofrénicos sometidos a estos tratamientos neurolépticos. 2º Relacionar esta ocupación con la eficacia clínica y con la aparición de EPS. Además, pretendemos determinar si hay diferencias en la densidad de receptores D2 estriatales entre sexos, y en el grado de captación de 123I-IBZM en los pacientes tratados con respecto a los no tratados.

Material y método

Se estudiaron 28 pacientes con diagnóstico de esquizofrenia o trastorno esquizofreniforme según el DSM-IV (18 Varones /10Hembras; edad media de 28±8 años). Doce pacientes fueron reclutados durante el primer brote psicótico agudo “naive” y 16 pacientes eran esquizofrénicos en brote psicótico agudo tras haber abandonado la medicación, después de un periodo de tratamiento de 3, 5 años de media. Ninguno de ellos presentaba otra alteración orgánica significativa, ni tomaba alcohol o drogas, y ninguno había sido tratado con neurolépticos de liberación lenta (Depot) al menos durante los 6 meses previos. Tampoco recibieron antidepresivos u otro antipsicótico adicional. El tratamiento se realizó aleatoriamente con haloperidol (10mg) en 14 pacientes y con olanzapina (10 mg) en los restantes.

Los pacientes fueron evaluados semanalmente mediante las escalas BPRS, PANSS-p y PANSS-n, CGI, Simpson Angus y Barnes Acatisia.

A todos los pacientes se les realizó un SPECT a las 2 horas de la administración de 185 MBq de 123I-IBZM; en situación basal y a las 4 semanas de tratamiento. Se utilizó una gammacámara Helix (GEMS) de doble cabezal, equipada con colimadores de alta resolución “fanbeam”. Se utilizó una órbita circular de 360º, 60 imágenes y una matriz de 128x128. La reconstrucción de las imágenes se realizó con un filtro Metz y a 2 pixeles (3. 9mm/píxel) de grosor. Todos los estudios se valoraron visualmente y se realizó una semicuantificación utilizando ROIs en el estriado y el frontal de ambos hemisferios (captación específica/no específica). Se calculó el potencial de captación o índices estriado/frontal. Las mismas ROIs del estudio basal se utilizaron para calcular el grado de bloqueo D2 tras el tratamiento.

Resultados

En el estudio basal, no se observaron diferencias significativas en el índice de captación estriatal de 123I-IBZM entre los pacientes naive (1. 77±0. 11) y los pacientes que habían dejado la medicación (1. 82±0. 16). Tampoco se observaron diferencias en el ratio estriatal de captación (REC), entre los diferentes sexos (REC hombres = 1. 79±0. 13, REC mujeres = 1. 81±0. 10). En el estudio realizado a las 4 semanas de iniciado el tratamiento, el grado de bloqueo D2 fue superior en los pacientes que tomaban haloperidol (1. 25±0. 09) versus los que tomaban olanzapina (1. 39±0. 08) (Figura 1).

Figura 1: Captación de 123I- IBZM en situación basal y tras tratamiento con haloperidol Vs. Olanzapina

La media de ocupación de receptores D2 fue del 64±13% para haloperidol (rango: 46-90%) y del 49±13% para olanzapina (rango: 28-69%), observándose diferencias estadísticas significativas (p<0. 008). No se encontraron diferencias estadísticas entre grupos con respecto a la respuesta terapéutica, aunque hubo un mayor grado de EPS en los tratados con antipsicóticos típicos (6 pacientes vs. 1 con Olanzapina). Tampoco se encontraron diferencias en el grado de captación de 123I-IBZM con respecto a la edad, el sexo, la duración de la enfermedad o las puntuaciones de las diferentes escalas neuropsicológicas. Tampoco se observó lateralidad en la captación estriatal.

En este estudio se ha evaluado de forma prospectiva el grado de bloqueo D2 que producen dos neurolépticos habitualmente usados en la práctica clínica diaria, el haloperidol y la olanzapina. Hemos podido demostrar que la olanzapina presenta un menor grado de bloqueo D2 estriatal, aunque este aspecto no afecta a la respuesta clínica. Por el contrario, haloperidol muestra un mayor grado de bloqueo D2 y la misma respuesta clínica, aunque con un mayor índice (aunque no hay diferencias estadísticamente significativas) de EPS.

Estos aspectos ya eran de esperar y coinciden con varios trabajos publicados al respecto, demostrando que aunque el efecto terapéutico va directamente ligado al bloqueo D2 post-sináptico, otros tipos de receptores tienen que estar involucrados. Así, olanzapina no disminuye su efecto terapéutico, cuantificado con las diferentes escalas neuropsicológicas, a pesar de que el grado de bloqueo estriatal es sustancialmente inferior al observado con haloperidol.

Es muy bien conocido la función del sistema estriatal y su implicación en el control del movimiento, por lo tanto, parece evidente que el exceso de bloqueo D2 estriatal sería el responsable de la aparición de EPS y no implementaría en nada la respuesta terapéutica. Por el contrario, el efecto antipsicótico iría estrechamente ligado al bloqueo de receptores D2 extra-estriatales (sistema límbico), y posiblemente al bloqueo de receptores D1, D4, 5HT-2 y NMDA, como sistemas de modulación de la trasmisión dopaminérgica. El estudio, mediante SPECT o PET, de estos nuevos receptores será imprescindible para determinar qué implicación tienen estos neurotransmisores y neuroreceptores en la esquizofrenia.

El visualización de la distribución de receptores D2 estriatales medidos con SPECT o PET hace años que se está realizando. Sin embargo, y aunque algunos estudios describen una mayor densidad de receptores en el estriado izquierdo de los hombres, otros autores no han encontrado diferencias. En nuestro estudio, en el que se utilizó una muestra de 10 mujeres y 18 hombres, no se observaron diferencias en relación al sexo, ni se vio lateralización de la captación hacia ninguno de los lados. Nuestra impresión es que ésta captación tiene que ser similar en ambos sexos, y las diferencias, si detectables mediante SPECT, pueden ser debidas a factores externos que pueden modelar o modificar el número de receptores D2 estriatales o extra-estriatales implicados. Aunque también hay que tener en cuenta las limitaciones de la propia técnica.

Algunos de estos factores ya se han comentado, aunque no confirmado, en diferentes publicaciones y sugieren una implicación de los estrógenos u otras hormonas fisiológicamente activas durante la edad fértil de las mujeres. Otros factores a tener en cuenta serían la dominancia cerebral y el tiempo de evolución de enfermedad o el tratamiento con diferentes neurolépticos.

En diferentes publicaciones se han descrito fenómenos de “up- regulation” de receptores D2 debidos al uso continuado o crónico de neurolépticos, aunque este fenómeno no ha sido ampliamente replicado. En nuestra serie, los pacientes que llevaban una evolución de la enfermedad de varios años, y estaban tratados con antipsicóticos típicos (Haloperidol), no mostraron diferencias con respecto al grupo de pacientes “naive”. Posiblemente, sí que existe un verdadero fenómeno de “up-regulation” de receptores, y los diferentes resultados de la literatura pueden explicarse por las propias características de las moléculas utilizadas como trazadores o ligandos radiactivos. Así, las benzamidas, como el IBZM o Raclopride, poseen una menor lipofilicidad y por tanto una menor capacidad de atravesar la membrana post-sináptica para unirse a receptores D2 (formas monoméricas o diméricas) que se han internalizado en la membrana. Por el contrario, las butirofenonas, entre las que se encuentra la Espiperona, son compuestos más lipofílicos con unión casi exclusiva de formaciones D2 monoméricas, que se ha hipotetizado pueden ser las más frecuentes en la esquizofrenia. Este último aspecto hace que se puedan discriminar mejor los pacientes, con receptores D2 monoméricos, de los controles sanos, que presentan receptores D2 monoméricos y diméricos.

Un tercer aspecto es la competencia que se crea entre los ligandos y la dopamina endógena, para unirse al receptor D2 postsináptico. Aquí, las benzamidas serán las más perjudicadas, por los motivos anteriormente comentados, y el grado de captación o los índices de captación observados con benzamidas serán inferiores a los observados con butirofenonas. Una solución a este problema de competición entre los diferentes tipos de ligandos y la dopamina endógena, sería la realización de estudios de receptores tras la depleción de dopamina con anfetaminas.

Para concluir, decir que en nuestro centro estamos estudiando el parkinsonismo inducido por neurolépticos, con SPECT y 123I-Ioflupano (DaTSCAN®). Éste es un ligando que se une al transportador presináptico de dopamina y es muy sensible para detectar alteración de las neuronas presinápticas (nigroestriatales), como ocurre en la enfermedad de Parkinson.

Aunque todavía se está en el proceso de cuantificación de los estudios, creemos que los pacientes que se parkinsonizan mostrarán una captación de DaTSCAN® disminuida, ya que algunos estudios observacionales realizados antes de la introducción de los antipsicóticos ya mostraban una incidencia de parkinsonismo entre estos pacientes en torno al 25%, valor claramente superior al observado en la población normal. Esta apreciación no es casualidad, ya que desde un punto de vista anatómico, las áreas implicadas en estas patologías (A10 y Sustancia negra) están en la misma región mesencefálica, una al lado de la otra.

Posiblemente, esto hace que los pacientes esquizofrénicos presenten una mayor indicencia de EPS o enfermedad de Parkinson, que se desenmascara precozmente por la ingesta de antipsicóticos y en los cuales, quizás, si se demuestra mediante SPECT, se tenga que cambiar el manejo terapéutico y posiblemente sean candidatos a fármacos antipsicóticos atípicos con menor grado de bloqueo D2 estriatal, o incluso a tratamientos protectores de la neurona presináptica, la cual se encuentra dañada a priori.

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